Prepo-orexina220pxEstructura de la fase soluble de la orexina A por RMN basada en PDB Símbolo Orexina/Hipocretina Pfam PF02072 InterPro IPR001704 SCOP 1cq0
Neuropéptido precursor de la hipocretina (Orexina)220pxEstructura de la fase soluble de la orexina B por RMN basada en PDB< Símbolo HCRT Símbolos alternativos PPOX, OX Entrez 3060 HUGO 4847 OMIM 602358 NCBI NM_001524 UniProt 043612 Las orexinas, también llamadas hipocretinas, son los nombres comunes para dos hormonas neuropéptidas excitantes, descubiertas simultáneamente por dos investigadores en cerebros de rata.Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M (1998). "Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior". Cell 92 (4): 573–85.de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS, Frankel WN, van den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG (1998). "The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (1): 322–7.
El nombre original, hipocretina (hypocretin, en inglés), derivó de que cuando se descubrieron en 1998 se quiso reflejar la localización primaria en el hipotálamo de las células productoras de hipocretina y una similitud de secuencia con la hormona secretina. El término "hipocreatina" no es correcto y ha sido una traducción desafortunada que aparece en algunos artículos y libros, lo que origina confusión ya que parece derivar la palabra hipocretina de la creatina, un ácido orgánico nitrogenado que se encuentra en los músculos y células nerviosas de algunos organismos vivos.
Los dos péptidos en cuestión (orexina A y orexina B, o hipocretinas 1 y 2), se producen por procesamiento de una única proteína precursora, prepro-orexina. La orexina A (hipocretina 1) posee 33 residuos de aminoácidos y tiene dos puentes disulfuro, mientras que la orexina B (hipocretina 2) está formada por 28 residuos de aminoácidos, igualmente en una cadena lineal. Aunque estos péptidos los produce una muy pequeña cantidad de células en el hipotálamo lateral y posterior, envían proyecciones a todas partes del cerebro. Los péptidos de orexina se ligan a las dos proteínas OX1 y OX2, receptoras de orexinas acopladas a proteínas G. La orexina A se une a ambos receptores OX1 y OX2 con aproximadamente la misma afinidad, mientras que la orexina B se liga principalmente con la OX2, siendo 5 veces menor la afinidad por OX1.^ Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (January 2004). "Characterisation of the binding of [3H-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor]". Br. J. Pharmacol. 141 (2): 340–6
Las orexinas son péptidos fuertemente conservados que se encuentran en la mayoría de los vertebrados.
Función Se sugirió inicialmente que el sistema orexina/hipocretina estaba implicado en la estimulación de toma de alimentos. Esta opinión se basó en el descubrimiento de que la administración central de la orexina A (hipocretina 1) incrementa la toma de alimentos. Además, estimula el insomnio y el gasto de energía.
Vigilia (estado de alerta) La orexina parece promover el estado de vigilia. Algunos estudios indican que un papel importante del sistema orexina es integrar las influencias metabólicas del ritmo circadiano y de la deuda de sueño para determinar si un animal debe estar dormido o despierto y activo. Las neuronas orexina/hipocretina excitan fuertemente varios núcleos del cerebro que tienen roles importantes en el insomnio, como son los sistemas de dopamina, norepinefrina, histamina y acetilcolina, y parecen jugar un papel importante en la estabilización del insomnio y del sueño.
El descubrimiento de que una mutación del receptor de la orexina causa trastornos del sueño caninos como la narcolepsia en dóbermans pinscher indicó posteriormente el papel mayor de este sistema en la regulación del sueño. La carencia en el gen de la orexina producida por knockout genético en ratones también causó narcolepsia. Permutando frecuente y rápidamente entre el sueño y la vigilia, estos ratones mostraron muchos de los síntomas de la narcolepsia. Los ivestigadores están usando este modelo animal de narcolepsia para estudiar la enfermedad. La narcolepsia produce una falta de sueño diario excesiva, la incapacidad para mantener la vigilia durante el día (y el sueño por la noche) y la cataplejía, que es la pérdida del tono muscular en respuesta a las emociones fuertes, generalmente positivas. Los perros que carecen de un receptor funcional para la orexina sufren narcolepsia, mientras que los animales y las personas que carecen de orexina también experimentan narcolepsia.
La administración central de orexina A promueve fuertemente el estado de vigilia, aumenta la temperatura corporal y la locomoción y obtiene un fuerte incremento en el gasto de energía. La privación de sueño también incrementa la transmisión de orexina A. El sistema orexina podría, así pues, ser más importante en la regulación del gasto de energía que en la toma de alimentos. De hecho, los pacientes narcolépticos deficientes en orexina aumentaron más la obesidad que disminuyeron el IMC, lo que se habría podido esperar si la orexina fuese primeramente un péptido de estimulación del apetito. Otra indicación de que el déficit de orexina causa narcolepsia es que privando de sueño a monos durante 30-36 horas y luego inyectándoles orexina A se observó un alivio de las deficiencias cognitivas generalmente observadas con tanta pérdida de sueño.
En los humanos, la narcolepsia está asociada con una variante específica del complejo de los antígenos leucocitarios humanos (HLA). Por otro lado, un amplio análisis genómico mostró que, además de la variante HLA, la narcolepsia humana también exhibe una mutación genética específica del locus alfa de los receptores de linfocito T. En definitiva, estas anomalías genéticas causan que el sistema autoimmune ataque y mate las neuronas críticas de hipocretina. De ahí que la ausencia de neuronas productoras de orexina en narcolépticos humanos podría ser el resultado de un trastorno autoimmune.
Estado de alerta (vigilia), beta-amiloide y enfermedad de Alzheimer Posteriormente se sugirió una relación de la orexina con la enfermedad de Alzheimer. La enigmática proteína beta-amiloide se propaga con el tiempo en el cerebro y está correlacionada con la enfermedad de Alzheimer. El estudio muestra que la expresión de la beta-amiloide aumenta durante el día y decae por la noche, siendo estos hechos controlados por la orexina. La privación de sueño es posiblemente una causa del desarrollo de placas de beta-amiloide. Se sugiere que algunas drogas que bloquean los receptores de orexina podrían ser utilizadas para modular el aumento de beta-amiloide. Esta investigación también sugiere que manteniendo apropiados periodos de sueño y vigilia se podría prevenir la enfermedad de Alzheimer, asumiendo que 1) la beta-amiloide es la causa de la enfermedad de Alzheimer y 2) los ciclos sueño-vigilia influyen más en el incremento de beta-amiloide en los cerebros de los enfermos de Alzheimer que otros factores, dos hechos que no han sido probados.
Toma de alimentos El estudio que dio nombre a las orexinas mostró que la administración de los péptidos en el cerebro aumentaba la ingesta de comida. Dado que la función principal de las orexinas es la vigilia, es muy probable que el incremento de comida se deba a la liberación de dopamina asociada a la actividad hipocretinérgica.
La leptina es una hormona producida por las células adiposas y actúa cómo una regulación interna a largo plazo del estado de energía. La ghrelina es un factor a corto plazo secretado por el estómago justo antes de una comida esperada, y promueve fuertemente la toma de alimentos.
Recientemente se ha demostrado que las células que producen orexina/hipocretina están inhibidas por la leptina (mediante el receptor de leptina), pero son activadas por la grelina y la hipoglucemia( la glucosa inhibe la producción de orexina). La orexina/hipocretina, en 2007, es sospechosa de ser un importante enlace entre el metabolismo y la regulación del sueño. Tal relación ha sido sospechada desde hace mucho tiempo. Esta opinión se basaba en la observación de que privaciones de largos periodos de sueño en roedores incrementaban dramáticamente la toma de alimentos y el metabolismo energético, i.e., catabolismo, con unas consecuencias letales a largo plazo.
Potencial farmacológico La investigación en orexina/hipocretina aún está en una fase inicial, aunque varios científicos creen que las drogas basadas en orexina/hipocretina podrían ayudar a los narcolépticos e incrementar la vigilancia en el cerebro sin los efectos secundarios de las anfetaminas.
La investigación preliminar fue conducida para mostrar el potencial de los bloqueadores de las orexinas en el tratamiento del alcoholismo. Ratas de laboratorio a quiénes se dio drogas que apuntan al sistema de las orexinas perdieron interés en el alcohol a pesar de que se les dio acceso libre en los experimentos
Un estudio ha reportado que el trasplante de neuronas de orexina/hipocretina en la formación pontina reticulada es factible, indicando el desarrollo de las estrategias alternativas terapéuticas además de las intervenciones farmacológicas que tratan la narcolepsia.
Ya se había observado que los receptores de la hipocretina-1 regulan la recaída en la búsqueda de la cocaína, pero ahora un nuevo estudio investiga su relación con la nicotina gracias a unas experiencias en ratas. Bloqueando el receptor de la hipocretina-1 con bajas dosis de los antagonistas selectivos SB-334,867, la auto administración de nicotina disminuye, al igual que la motivación para buscar y obtener la droga. El estudio mostró que bloqueando los receptores en la ínsula disminuía la auto administración, pero no bloqueando los receptores en el adyacente córtex somatosensor. La más fuerte disminución en la auto administración fue encontrada cuando se bloquearon todos los receptores de hipocretina-1 del cerebro cómo si fuera un todo. Una explicación razonada de este estudio es el hecho de que la ínsula esté implicada en la regulación de los sentimientos de ansia. La ínsula contiene los receptores de la hipocretina-1. Ha sido recogido que los fumadores que sufren daños en la ínsula pierden el deseo de fumar.
Historia y nomenclatura En 1996, V.T. Gautvik, Luis de Lecea y colegas suyos informaron del descubrimiento de algunos genes en el cerebro de ratas preferentemente expresados en el hipotálamo, incluyendo uno que apodaron “clon 35”. Trabajaron mostrando que la expresión del clon 35 se limitaba al hipotálamo lateral. Dos años después identificarían los dos productos genéticos del clon 35 cómo las hipocretina.
Masashi Yanagisawa y colegas suyos de la Universidad de Texas del Centro Médico del Suroeste en Dallas, acuñaron el término orexina para reflectar la actividad orexigénica( estimulación del apetito) de estas hormonas. En su ensayo de 1998 ( con los derechos atribuidos a Sakurai y sus colegas), en el que describen estas hormonas, también informaron sobre el descubrimiento de los dos receptores de orexina, apodados OX1R y OX2R.
Luis de Lecea, J. Gregor Sutcliffe y otros compañeros también informaron sobre el descubrimiento de estos mismos péptidos, apodándolos hipocretina para indicar que son sintetizados en el hipotálamo y para reflectar su estructura similar a la hormona secretina (i.e., secretina hipotalámica). Ese era el mismo grupo que había identificado inicialmente el clon 35 dos años atrás.