450px|thumb|Mecanismo de acción del NF-κB. . En la imagen, se muestra como ejemplo el heterodímero NF-κB entre el Rel y las proteínas p50. En su estado inactivo, el NF-κB se encuentra en el citosol formando un complejo con la proteína inhibitoria IκBα. A través de receptores integrales de membrana, una variedad de señales extracelulares activan la enzima quinasa ikB (IKK). La IKK, a su vez, fosforila la proteína IκBα, que da lugar a la ubiquitinación, disociación del complejo IκBα -NF-κB, y la degradación eventual de IκBα por el proteosoma. Posteriormente la NF-κB activada entra en el núcleo donde se une a secuencias específicas llamadas elementos de respuesta (RE). El complejo ADN/NF-κB da lugar a otras proteínas como los coactivadores ARN polimerasa, que transcribe ADN en ARN mensajero, que a su vez se transforma en proteínas que provocan un cambio en la función de la célula. 450px|thumb|Diagrama esquemático de la estructura de la proteína NF-κB. Hay dos tipos de estructuras de las proteínas NF-κB: clase I (arriba) y la clase II (abajo). Ambas clases contienen el dominio ADN unido al extremo N-terminal (DBD), que también sirve como una interfaz de dimerización de otros factores de transcripción NF-κB y que también se une a la proteína inhibidora de IκBα. El C-terminal de las proteínas de la clase I contiene un número de las repeticiones y tiene una actividad transrepresión. Por otra parte, el C-terminal de las proteínas de clase II tiene una función de transactivación.
El NF-kB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas) es un complejo proteico que controla la transcripción del ADN. NF-kB se encuentra en la mayoría de tipos de células animales y está implicado en la respuesta celular frente a estímulos como el estrés, las citoquinas, radiación ultravioleta, LDL oxidadas y antígenos bacterianos o virales. El NF-κB juega un papel clave en la regulación de la respuesta inmune debida a la infección (las cadenas ligeras kappa son componentes cruciales de las inmunoglobulinas). La regulación defectuosa del NF-kB está relacionada con el cáncer, enfermedades inflamatorias y autoinmunes, shock séptico, infecciones virales o un desarrollo inmune inadecuado. También está implicado en procesos de plasticidad sináptica y de memoria.
Descubrimiento El NF-κB fue descubierto en el laboratorio por el galardonado con el Premio Nobel David Baltimore a partir de su interacción con una secuencia de 11 pares de bases en la región potenciadora (enhancer) de la cadena ligera kappa de la inmunoglobulina en células B.
Estructura
Todas las proteínas de la familia de los NF-κB comparten un dominio de homología Rel en su extremo N-terminal. Una subfamilia de proteínas NF-κB, incluidas RelA, RelB y c-Rel, tienen un dominio de transactivación en su extremo C-terminal. En contraste, las proteínas NF-κB1 y NF-κB2 son sintetizadas como precursores, p105 y p100, que tras madurar dan lugar a las subunidades de NF-κB, p50 y p52 respectivamente. La maduración de p105 y p100 está mediada por la vía ubiquitina/proteosoma e implica la degradación selectiva del C-terminal de la región que contiene repeticiones de anquirina. Mientras que la formación de p52 a partir de p100 es un proceso altamente regulado, la p50 se forma por un proceso constitutivo de la p105.
Miembros Los miembros de la familia del NF-κB comparten estructura homóloga con la oncoproteína retroviral v-Rel, lo que da lugar a su clasificación como proteínas NF-κB/Rel.
En mamíferos existen 5 miembros de la familia NF-κB: Clase Proteína Alias Gen I NF-κB1 p105 → p50 NFKB1 NF-κB2 p100 → p52 NFKB2 II RelA p65 RELA RelB RELB c-Rel REL
Distribución de especies y evolución Además de en mamíferos, el NF-κB se encuentra también en animales más sencillos. Entre ellos los cnidarios (como las anémonas de mar, el coral o la hidra), poríferos (esponjas), el parásito unicelular eucariota Capsaspora owczarzaki e insectos (como polillas, mosquitos y moscas de la fruta). La sucesión de los genomas de los mosquitos A. aegypti y A. gambiae, y la mosca de la fruta D. melanogaster ha permitido realizar estudios comparativos genéticos y evolutivos de NF-κB. En estas especies de insectos, la activación de NF-κB está provocada por la vía Toll (que evolucionó de forma independiente en insectos y mamíferos) y por la vía IMD (inmunodeficiencia).
Señalización Activación thumb|right|NF-κB (verde) heterodimeriza con RelB (cian) para formar un complejo ternario con el ADN (naranja) que promueve la transcripción génica.;
El NF-κB es relevante en la regulación de la respuesta celular ya que pertenece a la categoría de los factores de transcripción primarios de “acción rápida”, como son los factores de transcripción que están presentes en las células en un estado de inactivación y que no requieren una nueva síntesis de proteínas para ser activados (otros miembros de esta familia incluyen factores de transcripción tales como c-Jun, STATs, y receptores nucleares hormonales. Esto permite al NF-κB ser la primera respuesta a estímulos celulares nocivos. Los inductores de la actividad del NF-κB son altamente variables, y pueden ser desde especies reactivas de oxígeno (ROS), factores de necrosis tumoral alfa (TNF α), interleucina 1-beta (IL-1β), lipopolisacáridos bacteriales (LPS), isoproterenol, cocaína e incluso radiaciones iónicas.(a) ; (b) ; (c) ; (d) ; (e) ; (f) ; (g)
El receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK), que es un tipo de TNFR, es un activador central del NF-κB. La osteoprotegerina (OPG), que es un receptor señuelo homólogo al ligando de RANK, inhibe RANK uniéndose a RANKL, y así, la osteoprotegerina está estrechamente relacionada con la regulación de la activación de NF-κB.
Muchos productos bacteriales así como la estimulación de una gran variedad de receptores de la superficie celular inducen la activación de NF-κB así como también cambios rápidos en la expresión génica. La identificación de receptores de tipo Toll (TLRs) como patrones específicos de reconocimiento molecular, y el descubrimiento que la estimulación de TLRs conduce a la activación de NF-κB, mejoró la comprensión de como los diferentes patógenos pueden llegar a activar NF-κB. Por ejemplo, diversos estudios han identificado TLR4 como un receptor para el componente LPS de las bacterias Gram-Negativas. Los TLRs son reguladores esenciales tanto de las respuestas inmunes innatas como de las adaptativas.
A diferencia de RelA, RelB, y c-Rel, las subunidades p50 y p52 de NF-κB no contienen dominios de transactivación en sus mitades C-terminales. No obstante, las p50 y p52 de NF-κB juegan un papel importante modulando la especificidad de la función de NF-κ . Aunque los homodímeros de p50 y p52 son, en general, represores del lugar de transcripción de κB, ambos (p50 y p52) participan en la transactivación de genes diana formando heterodímeros con RelA, RelB, o c-Rel. Además, los homodímeros p50 y p52 también se unen a la proteína nuclear Bcl-3, pudiendo dichos complejos funcionar como activadores transcripcionales.
Inhibición En células no estimuladas, los dímeros de NF-κB son secuestrados en el citoplasma por una familia de inhibidores, llamados IκBs (Inhibidores de κB), los cuales son proteínas que contienen múltiples copias de una secuencia llamada “repeticiones de anquirina”. En virtud de estos dominios, las proteínas IκB enmascaran la secuencia de localización nuclear (NLS) de las proteínas NF-κB y las mantienen secuestradas en un estado de inactivación en el citoplasma.
Las IκBs forman una familia de proteínas relacionadas, que tienen un dominio N-terminal regulador, seguido por seis o más repeticiones de anquirina y un dominio PEST cerca de su C-terminal. Aunque la familia de las IκB consiste en IκBα, IκBβ, IκBε, y Bcl-3, la principal y más estudiada IκB es la IκBα. Debido a la presencia de repeticiones de anquirina en las mitades C-terminales, p105 y p100 también funcionan como proteínas IκB. La mitad C-terminal de p100, que a menudo es conocida como IκBδ, también funciona como inhibidor.. La degradación de IκBδ en respuesta a estímulos de desarrollo, tales como aquellos transducidos a través de LTβR, potencia la activación del dímero NF-κB a través de una vía NIK dependiente no canónica.
La activación de NF-κB se inicia a través de la degradación inducida por señal de proteínas IκB. Esto ocurre principalmente mediante la activación de una quinasa llamada IκB quinasa (IKK). La IKK está formada por un heterodímero de las subunidades catalíticas de IKK alfa e IKK beta y por una proteína reguladora “maestra” llamada NEMO (modulador esencial NF-κB) o IKK gamma. Cuando es activada por señales, normalmente procedentes de fuera de la célula, la IκB quinasa fosforila dos residuos de serina localizados en un dominio IκB regulador. Una vez fosforiladas estas serinas (por ejemplo, las serinas 32 y 36 en la IκBα humana), las moléculas del inhibidor IκB son modificadas por un proceso llamado ubiquitinación, que después las lleva a ser degradadas por una estructura celular llamada proteosoma.
Con la degradación de IκB, el complejo NF-κB es libre para entrar al núcleo dónde puede activar la expresión de los genes específicos que tienen cerca sitios de unión de ADN para NFκB. La activación de estos genes por NF-κB entonces induce una respuesta fisiológica, como por ejemplo, una respuesta inflamatoria o inmune, una respuesta de supervivencia celular, o una proliferación celular. NFκB activa la expresión de su propio represor, IκBα. El nuevamente sintetizado IκBα re-inhibe NFκB y, por tanto, forma un bucle de auto feedback, que provoca niveles oscilatorios de la actividad de NFκB. Además, varios virus, incluyendo el virus VIH del SIDA, poseen sitios de unión para NFκB que controlan la expresión de genes virales, que a su vez contribuyen a la replicación viral o a la patogenicidad viral. En el caso de VIH-1, la activación de NFκB puede verse involucrada, al menos en parte, en la activación del virus desde un estado latente e inactivo. YopP es un factor secretado por la Yersinia pestis, el agente causante de la peste, que previene la ubiquitinación de IκB. Esto provoca que este agente patógeno inhiba eficazmente la vía NF- κB y así bloquea la respuesta inmune de una persona infectada con Yersinia.
Inhibidores de la actividad NF-κB En cuanto a las proteínas inhibidoras de la actividad NF-κB, una de ellas, IFRD1, reprime la actividad de la p65 de NF-κB mediante la mejora de la desacetilación mediada por HDAC de la subunidad p65 a lisina 310, favoreciendo el secuestro de la HDAC3 a p65. De hecho, IFRD1 forma complejos trimoleculares con p65 y HDAC3.
No canónico