Harha tai systemaattinen virhe tarkoittaa tieteellisessä tutkimuksessa ja epidemiologiassa sellaista tutkimuksessa ja sen tuloksessa olevaa vääristymää, joka säilyy, vaikka havaintojen määrä tutkimuksessa olisi ääretön tai tutkimusta toistettaisiin äärettömän monta kertaa. Havaintojen tai toistojen määrään tai otoskokoon liittyvää virhettä kutsutaan satunnaisvirheeksi tai kohinaksi ja se muodostaa toisen pääosan tutkimuksen kokonaisvirheestä. Harha riippuu täysin tutkimuksen tai analyysin tavoitteesta, joka tulee näin määritellä täsmällisesti harhan arvioimiseksi.

Arviointi

Harhan arviointiin tutkimuksissa on kehitetty erilaisia työkaluja. Terveystieteissä havainnoivan toimenpidetutkimuksen harhan arviointiin voidaan käyttää esimerkiksi ROBINS-I -työkalua, joka suosittelee arvioimaan harhaa seuraavalla tavalla:Sterne J A, Hernan M A, Reeves B C, Savovic J, Berkman N D, Viswanathan M et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions BMJ 2016; 355 :i4919 doi:10.1136/bmj.i4919

Arviointiin tulisi osallistua sekä menetelmä- että aiheasiantuntijoita. Myös tutkittavien toimenpiteiden käyttäjiä on hyödyllistä haastatella oleellisten muuttujien ja näiden syy-seuraussuhteiden tunnistamiseksi. Oleellisia muuttujia ovat erityisesti sekoittavat tekijät, rinnakkaistoimenpiteet ja toimenpiteen ennustetekijät mutta myös vaikutuksen välittäjät ja muovaajat ja yhteiset vasteet. Tutkimuskysymys määritellään kohdekokeena (engl. target trial), eli kuvailemalla samankaltainen satunnaistettu vertailukoe (kuten kliininen koe), joka vastaisi haluttuun kysymykseen pienellä harhalla. Vasteet ja vaikutussuureet määritellään täsmällisesti. Sekoittuneisuuden riski ja mahdollinen suunta arvioidaan selvittämällä... Ovatko yhteydet yhteisiin syihin voimakkaita ja kuinka hyvin mahdolliset sekoittavat tekijät ovat ylipäätään tiedossa? Ovatko negatiiviset kontrollit yhteydessä oleellisiin muuttujiin? Mikä on aikariippuvaisen sekoittuneisuuden riski: Verrataanko analyysissä seuranta-aikoja ja onko toimenpidevaihdosten yhteys vasteeseen voimakas? Onko oleelliset muuttujat mitattu tarkasti ja otettu asianmukaisesti huomioon analyysissä? Soveltuuko menetelmä aikariippuvaisen sekoittuneisuuden hallintaan (g-menetelmä)? Onko vakiointijoukossa (engl. adjustment set) mukana vaikutuksen välittäjiä tai yhteisiä vasteita? Valintaharhan riski ja mahdollinen suunta arvioidaan selvittämällä... Vaikuttavatko toimenpiteen aloituksen jälkeiset tekijät siihen, miten havaintoyksikköjä tai havaintoja valitaan tutkimukseen tai analyysiin? Ovatko näiden tekijöiden yhteydet toimenpiteeseen ja vasteeseen voimakkaita? Alkaako toimenpide ja seuranta samaan aikaan? Onko oleelliset muuttujat mitattu tarkasti ja otettu asianmukaisesti huomioon analyysissä? Onko menetelmä soveltuva valintaharhan korjaamiseen? Toimenpiteen mittaus- ja myöntyvyysharhan riski ja mahdollinen suunta arvioidaan selvittämällä... Onko toimenpideryhmät määritelty täsmällisesti? Onko määrittelyyn tarvittava tieto mitattu ennen toimenpiteen alkua? Voivatko vaste tai tämän ennustetekijät vaikuttaa toimenpideryhmän määritykseen? Ovatko poikkeamat suunnitellusta toimenpiteestä suurempia kuin tavallisissa käytännön olosuhteissa (terveydenhuollossa)? Jakautuvatko poikkeamat ja rinnakkaistoimenpiteet tasaisesti toimenpideryhmien kesken? Kuinka paljon poikkeamat ja rinnakkaistoimenpiteet vaikuttavat vasteeseen? Toteutuuko toimenpide suunnitellusti suurella osalla väestöstä? Onko oleelliset muuttujat mitattu tarkasti ja otettu asianmukaisesti huomioon analyysissä? Soveltuuko menetelmä kyseisen harhan korjaamiseen (esim. IP-painotus, instrumenttimuuttuja-analyysi)? Puuttuvan tiedon aiheuttaman harhan riski ja mahdollinen suunta arvioidaan selvittämällä... Kuinka suuri osuus havainnoista puuttuu kaikissa oleellisissa muuttujissa? Jätettiinkö havaintoja ulos analyysistä puuttuvan tiedon vuoksi? Ovatko puuttuvien havaintojen osuudet ja syyt samankaltaisia toimenpideryhmittäin? Ovatko puuttuvien havaintojen herkkyysanalyysien tulokset samankaltaisia? Ovatko puuttuvan tiedon korjaamiseen käytettyjen menetelmien oletukset uskottavia? Vasteen mittausharhan riski ja mahdollinen suunta arvioidaan selvittämällä... Kuinka paljon tieto toimenpiteestä voi vaikuttaa vasteen mittaamiseen? Olivatko vasteen mittaajat tietoisia toimenpiteen arvosta? Mitattiinko vaste samalla tavalla eri toimenpideryhmissä? Ovatko mittausvirheet yhteydessä toimenpiteeseen tai sekoittaviin tekijöihin? Raportointiharhan riski ja mahdollinen suunta arvioidaan selvittämällä... Onko tulos voitu raportoida usean samankaltaisen vasten joukosta? Onko tulos voitu raportoida usean erilaisen analyysin joukosta? Onko tulos voitu raportoida usean erilaisen osajoukkoanalyysin joukosta? Onko kokonaisharhan suunta ennustettavissa? Tutkimuksen kokonaisharha luokitellaan matalaksi, kohtalaiseksi, vakavaksi tai kriittiseksi (tai tuntemattomaksi). Matalan riskin tutkimus vastaa laadukasta satunnaistettua vertailukoetta. Laadukkaassa havainnoivassa tutkimuksessa on yleensä vähintään kohtalainen harhan riski, usein tätä korkeampia.

Syyt

Käänteisvaikutus Käänteisvaikutus tarkoittaa sitä, että oletetulla vasteella onkin todellisuudessa vaikutus syyhyn ja tämä muuttaa muuttujien välistä yhteyttä. On esimerkiksi havaittu, että eräiden inhalaatiolääkkeiden käyttö on yhteydessä korkeampaan keuhkosyövän riskiin. Vaikutuksen arvioimiseksi on kuitenkin huomioitava, että keuhkosyöpä voi kehittyä hitaasti ja aiheuttaa hengitysoireita jonkin aikaa ennen taudin diagnoosia. Nämä ensioireet voivat taas lisätä inhalaatiolääkkeiden käyttöä ennen taudin varsinaista toteamista, eli kyseessä voi olla käänteisvaikutuksen aiheuttama ns. protopaattinen harha.Suissa S, Dell'Aniello S. Time-related biases in pharmacoepidemiology. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 Sep;29(9):1101-1110. doi: 10.1002/pds.5083. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32783283.

Sekoittuneisuus Jos tutkittaviin muuttujiin vaikuttaa muita yleensä tutkimuksesta riippumattomia muuttujia (ns. sekoittavia tekijöitä), tutkittavien muuttujien välisen yhteyden arviointiin syntyy harhaa. Tämän mekanismin aiheuttamaa harhaa kutsutaan yleensä sekoittuneisuudeksi (engl. confounding).Catalog of bias collaboration, Aronson JK, Bankhead C, Nunan D. Confounding. In Catalog Of Biases. 2018. https://www.catalogofbias.org/biases/confounding Esimerkiksi alkoholin ja keuhkosyövän kausaalisen yhteyden arviointiin voi aiheuttaa harhaa se, että alkoholin käyttö on yhteydessä tupakointiin ja muihin mahdollisiin keuhkosyövän syihin. Kronologista harhaa (engl. chronologial bias) voi syntyä, jos tutkimuksen menetelmissä tai väestössä tapahtuu muutoksia ajan kuluessa. Esimerkiksi tautien diagnostiikka ja määrittely muuttuu ajan saatossa ja aiheuttaa harhan tautien esiintyvyyden arviointiin.Catalog of Bias Collaboration, Spencer EA, Heneghan C. Chronological bias. In: Catalog Of Bias 2017. https://www.catalogofbias.org/biases/chronological-bias/

Suunnittelu- ja toimeenpanoharhat Tutkimuskysymykset Muodikkuusharha (engl. hot stuff bias): Muodikkaat tutkimusaiheet vetävät puoleensa enemmän heikompitasoista ja huomiota keräävää tutkimusta, jolloin virheen riski tutkimusaihetta koskevassa kirjallisuudessa kasvaa. Esimerkiksi statiinien ja selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien vaikutukset ja kliininen käyttö ovat olleet pitkään kiistanalaisia aiheita.Catalog of Bias Collaboration, Aronson JK, Bankhead C, Nunan D. Hot stuff bias.In: Catalog Of Bias 2017. https://www.catalogofbias.org/biases/hot-stuff-bias/ Uutuusharha (engl. novelty bias): Toimenpiteillä on taipumusta näyttää todellisuutta paremmilta, kun ne ovat uusia. Esimerkiksi arviot joidenkin lääkkeiden tehosta ovat olleet korkeampia vanhemmissa kuin uudemmissa kokeissa, eli arvioitu teho on laskenut ajan kuluessa.Catalog of Bias Collaboration. Persaud N, Heneghan C. Novelty Bias. In: Catalog Of Bias: https://www.catalogofbias.org/biases/novelty-bias/ Korvikemuuttujaharha (engl. substitution game bias): Joskus haitan välttämiseksi tai resurssien säästämiseksi muuttujan suoran tutkimisen sijasta pyritään tutkimaan tämän korvike- eli surrogaattimuuttujia. Jos korvikemuuttuja ei kuitenkaan edusta tai ennusta riittävän tarkasti alkuperäistä muuttujaa, tutkimukseen syntyy harhaa. Esimerkiksi kliinisessä kokeessa hoito saattaa vaikuttaa suotuisasti valittuihin korvikemuuttujiin (kuten veriarvoihin), mutta ei vaikutakaan suotuisasti itse tautitilaan (kuten uuden sydäninfarktin riskiin).Catalog of Bias Collaboration, Heneghan C, Spencer EA. Substitution game bias. In: Catalog Of Bias 2019: https://www.catalogofbias.org/biases/substitution-game-bias/ Yhdistetyn verrokkitestin harha (engl. incorporation bias): Jos tutkittava diagnostinen testi sisällytetään tutkittavan tilan varmistavaan verrokkitestiin, tutkittavan testin tarkkuuden arviointiin syntyy harhaa. Esimerkiksi tutkittaessa PSA:n kykyä ennustaa eturauhassyöpää arviointiin syntyy harhaa, mikäli PSA-taso on myös osa eturauhassyövän tapausmääritelmää.Catalog of Bias Collaboration. Incorporation bias. Annette Plüddemann and Marcy McCall Incorporation bias. In: Sackett Catalog Of Biases 2019: https://www.catalogofbias.org/biases/incorporation-bias/

Sidonnaisuudet Tutkimuksen menetelmillä ja tuloksilla on taipumusta tukea sen rahoittajan etuja, eli tuloksissa voi olla rahoitusharhaa (engl. industry sponsorship bias). Esimerkiksi lääkeyritysten rahoittamat statiinivertailut ovat tehneet harvoin rahoittajan lääkkeen vastaisen päätelmän.Catalog of Bias Collaboration, Holman B, Bero L, & Mintzes B. Industry Sponsorship bias. Catalog Of Bias 2019: https://www.catalogofbias.org/biases/industry-sponsorship-bias/

Otoskoon määrittely Otoskoko tai itsenäisten havaintojen määrä vaikuttaa paitsi suoraan tutkimuksen satunnaisvirheen määrään niin myös tutkimuksen harhaan eri mekanismien kautta. Tätä kutsutaan otoskokoharhaksi (engl. wrong sample size bias). Esimerkiksi pienet kliiniset kokeet ovat yliarvioineet hoitojen vaikutuksia suurempiin kokeisiin verrattuna, pieniä tutkimuksia jätetään enemmän julkaisematta ja hyvin suurten tutkimusten satunnaisvirheettömiä tuloksia saatetaan tulkita herkemmin virheellisesti.Catalog of Bias Collaboration, Spencer EA, Brassey J, Mahtani K, Heneghan C. Wrong sample size bias. In: Catalog Of Bias 2017. https://www.catalogofbias.org/biases/wrong-sample-size-bias/

Valintaharha

Valintaharha johtuu mistä tahansa vääristymästä tutkimusväestön valikoitumisessa tutkimuksen lähdeväestöstä tai systemaattisesta erosta tutkimusväestön ja tutkimuksen kohdeväestön välilläCatalog of Bias Collaboration, Nunan D, Bankhead C, Aronson JK. Selection bias. Catalog Of Bias 2017: http://https ://www.catalogofbias.org/biases/selection-bias/. Valintaharha näkyy aineistossa täysin puuttuvina havaintoyksiköinä tai puuttuvina havaintoina joissakin aikapisteissä.

Valintaharhassa on yleisemmin ottaen kyse ns. törmäytinharhasta. Törmäytinharha (engl. collider bias) syntyy, jos kahden muuttujan välisen yhteyden arvioinnin rajoittaa tai osittaa näiden muuttujien yhteisen vaikutuksen tai tällaiseen yhteydessä olevan muuttujan mukaan (engl. conditioning on common effect). Esimerkiksi kaksi tautia voi lisätä todennäköisyyttä joutua sairaalaan, jolloin näiden tautien väliseen yhteyteen syntyy harhaa, jos yhteyttä tutkitaan pelkästään sairaalan potilaista muodostuvassa tutkimusväestössä.Catalog of bias collaboration, Lee H, Aronson JK, Nunan D. Collider bias. In Catalog Of Bias. 2019. https://www.catalogofbias.org/biases/collider-bias/

Sijainti

Valintaharhaa syntyy yleensä, kun tutkimusväestö valitaan jostakin rajoitetusta paikasta, kuten sairaalan potilaista, vaikka tutkimuskysymys koskisi laajempaa väestöä ja ihmistä yleensä. Tällaisia valintaharhoja ovat muun muassa seuraavat: