pienoiskuva|Lipidivälittäjäaineiden keskeiset ryhmät ja esimerkkejä niiden alaryhmistä ja yhdisteistä. Tulehduksen resoluutiota edistävien erikoistuneiden välittäjäaineiden (SPM) ryhmät on merkitty R-tunnuksella. Yhdysviivat kuvaavat luokittelua, eivät biosynteesireittejä. Kaavio on valikoitu yleiskatsaus ihmisen lipidivälittäjäaineisiin; kaikki oksilipiinit eivät toimi välittäjäaineina. Lipidivälittäjäaineet eli lipidimediaattorit ovat lipideihin eli rasva-aineisiin kuuluvia biologisesti aktiivisia yhdisteitä, jotka osallistuvat solujen viestintään ja elintoimintojen säätelyyn. Niihin kuuluu kemiallisesti erilaisia aineita, kuten prostaglandiineja, leukotrieeneja, lipoksiineja, endokannabinoideja, lysofosfatidihappoa, sfingosiini-1-fosfaatti ja verihiutaleita aktivoiva tekijä.
Lipidivälittäjäaineiden tehtäviä ovat muun muassa tulehdusreaktion säätely, immuunisolujen liikkumisen ohjaaminen ja synaptisen viestinnän muokkaaminen. Nimitys kuvaa yhdisteiden biologista toimintaa eikä yhtä yhtenäistä kemiallista rakennetta.
Suhde oksilipiineihin ja lipoksiineihin Lipidivälittäjäaineet ja oksilipiinit eivät ole täsmällisiä synonyymejä. Oksilipiinit ovat rasvahappojen hapettumisessa muodostuvia yhdisteitä, joista monet toimivat lipidivälittäjäaineina. Lipidivälittäjäaineisiin kuuluu kuitenkin myös muita yhdisteitä. Esimerkiksi sfingosiini-1-fosfaatti on sfingolipidi, ja verihiutaleita aktivoiva tekijä on eetterisidoksen sisältävä fosfolipidi.
Lipoksiinit puolestaan ovat yksi oksilipiinien ryhmä. Arakidonihaposta muodostuvat lipoksiini A4 ja lipoksiini B4 kuuluvat eikosanoideihin. Lipoksiini ei siis ole kaikkien oksilipiinien eikä kaikkien lipidivälittäjäaineiden vaihtoehtoinen nimitys.
Suhde hermovälittäjäaineisiin Lipidivälittäjäaineen ja hermovälittäjäaineen käsitteet eivät ole toisensa poissulkevia. ''Lipidivälittäjäaine'' kuvaa ennen kaikkea viestivän molekyylin kemiallista luonnetta ja asemaa lipidisignaloinnissa, kun taas ''hermovälittäjäaine'' ja ''neuromodulaattori'' kuvaavat molekyylin toimintaa hermoston solujen välisessä viestinnässä. Sama yhdiste voi siten olla lipidivälittäjäaine ja toimia hermostossa neuromodulaattorina tai hermosolujen välisenä viestiaineena.
Selvin esimerkki käsitteiden päällekkäisyydestä ovat endokannabinoidit. Anandamidi eli arakidonoyylietanoliamidi (AEA) ja 2-arakidonoyyliglyseroli (2-AG) ovat endogeenisiä lipidivälittäjäaineita, jotka aktivoivat kannabinoidireseptoreita. Erityisesti 2-AG toimii keskushermostossa yleisenä retrogradisena viestiaineena. Sitä muodostuu usein postsynaptisessa solussa hermosolun aktivoitumisen seurauksena, minkä jälkeen se vaikuttaa presynaptisen hermopäätteen CB1-reseptoreihin ja vähentää muiden hermovälittäjäaineiden, kuten glutamaatin tai GABA, vapautumista.
Endokannabinoidivälitys poikkeaa tämän vuoksi klassisesta synaptisesta välityksestä. Esimerkiksi glutamaatti, GABA ja asetyylikoliini varastoidaan tavallisesti synaptisiin rakkuloihin ja vapautetaan presynaptisesta hermopäätteestä eksosytoosilla. Endokannabinoideja puolestaan muodostetaan pääasiassa tarpeen mukaan solukalvon lipidien esiasteista, eikä niitä yleensä varastoida valmiiksi synaptisiin rakkuloihin. Lisäksi 2-AG tavallinen synaptinen vaikutussuunta on päinvastainen kuin klassisilla hermovälittäjäaineilla: viesti kulkee postsynaptisesta solusta kohti presynaptista hermopäätettä. Tästä syystä endokannabinoideista käytetään usein nimityksiä ''retrogradinen viestiaine'' ja ''lipidineuromodulaattori'' pikemmin kuin klassinen hermovälittäjäaine.
Lipidivälittäjäaineen luokittelu ei kuitenkaan itsessään tarkoita, että yhdiste olisi hermovälittäjäaine. Esimerkiksi prostaglandiinit, leukotrieenit, lipoksiinit, resolviinit ja muut lipidivälittäjäaineet voivat vaikuttaa keskushermoston neuroneihin, astrosyytteihin, mikrogliasoluihin ja verisuonistoon, mutta niitä ei tämän perusteella yleensä luokitella hermovälittäjäaineiksi. Hermovälittäjäaineen tai neuromodulaattorin nimitys riippuu siitä, osallistuuko yhdiste kyseisessä yhteydessä hermoston solujen väliseen viestintään.
Myös saman molekyylin luokittelu voi siten riippua biologisesta asiayhteydestä. Esimerkiksi 2-AG on lipidivälittäjäaine sekä hermostossa että sen ulkopuolisissa kudoksissa, mutta sen kuvaaminen retrogradiseksi neuromodulaattoriksi on mielekästä erityisesti synaptisessa signaloinnissa. Lipidivälittäjäaine ja hermovälittäjäaine eivät näin muodosta rinnakkaisia toisensa poissulkevia kemiallisia luokkia, vaan käsitteet kuvaavat molekyylejä eri näkökulmista.
Keskeisiä ryhmiä RyhmäEsimerkkejäKemiallinen luonneOksilipiinitProstaglandiinit, tromboksaanit, leukotrieenit ja lipoksiinitRasvahappojen hapettumisessa muodostuvia johdannaisiaEndokannabinoiditAnandamidi ja 2-arakidonyyliglyseroli (2-AG)Esimerkiksi rasvahappoetanoliamideja ja monoasyyliglyserolejaLysofosfatidihapotLysofosfatidihappo (LPA)Yhden rasvahappoketjun sisältäviä glyserofosfolipidejäSfingolipidivälittäjäaineetSfingosiini-1-fosfaatti (S1P), keramiditSfingoidirunkoon perustuvia lipidejäVerihiutaleita aktivoiva tekijäPAF (platelet-activating factor)Eetterisidoksen sisältävä glyserofosfolipidi Taulukko esittää keskeisiä esimerkkejä eikä ole kaikkien lipidivälittäjäaineiden tyhjentävä luettelo.
Muodostuminen ja vaikutusten säätely Lipidivälittäjäaineiden muodostuminen riippuu kyseisestä yhdisteryhmästä. Oksilipiinien biosynteesiin osallistuvat muun muassa syklo-oksigenaasit, lipoksigenaasit ja sytokromi P450 -entsyymit. Oksilipiinejä syntyy myös ilman entsyymejä tapahtuvassa hapettumisessa.
Arakidonihappoperäisten välittäjäaineiden tuotannossa yksi säätelyvaihe on rasvahapon vapautuminen solukalvojen fosfolipideistä. Solun aktivoituessa sytosolinen fosfolipaasi A2 ja 5-lipoksigenaasi voivat siirtyä samoihin solunsisäisiin rakenteisiin, mikä edistää leukotrieenien muodostumista. Lähtöaineen kokonaismäärän lisäksi merkitystä on siten entsyymien aktiivisuudella ja sijainnilla.
Monet lipidivälittäjäaineet vaikuttavat G-proteiinikytkentäisten reseptorien kautta. Esimerkiksi kannabinoidi-, LPA- ja S1P-reseptorit kuuluvat tähän reseptoriluokkaan. Vaikutus riippuu kohdesolun reseptoreista ja niiden käynnistämistä signalointireiteistä. Prostaglandiini E2:n reseptorialatyypeillä on erilaisia tehtäviä: hiirillä tehdyssä tutkimuksessa EP2-reseptori välitti etenkin T-solujen lisääntymisen estymistä ja EP4-reseptori makrofagien sytokiinierityksen estymistä.
Biologisia tehtäviä
Tulehdus ja sen resoluutio Lipidivälittäjäaineilla ei ole yhtä yhteistä tulehdusta edistävää tai estävää vaikutusta. Tulehdusreaktion aikana tuotanto voi muuttua tulehdusta ylläpitävistä välittäjäaineista sen päättymistä eli resoluutiota edistävien yhdisteiden suuntaan. Ihmisen neutrofiileillä tehdyssä tutkimuksessa prostaglandiini E2:lle altistaminen siirsi eikosanoidien tuotantoa leukotrieeni B4:stä kohti lipoksiini A4:ää. Ilmiötä kutsutaan lipidivälittäjäaineiden luokanvaihdoksi.
Lipoksiinien vaikutuksiin kuuluu kokeellisissa tutkimuksissa myös apoptoosiin kuolleiden neutrofiilien poistamisen edistäminen makrofagien avulla. Tämä erottaa resoluutiota edistävän toiminnan pelkästä tulehdussignaalien tuotannon estämisestä.
Erikoistuneet tulehduksen resoluutiota edistävät välittäjäaineet (, SPM) muodostavat lipidivälittäjäaineiden toiminnallisen ryhmän, johon luetaan lipoksiinit, resolviinit, protektiinit ja maresiinit. Ne ovat monityydyttymättömistä rasvahapoista, kuten omega 3-rasvahapoista, muodostuvia oksilipiinejä. Resoluutiolla tarkoitetaan tulehdusreaktion aktiivisesti säädeltyä päättymistä ja kudoksen tasapainotilan palautumista. SPM-yhdisteiden on solu- ja eläinkokeissa havaittu muun muassa rajoittavan neutrofiilien kertymistä tulehdusalueelle ja edistävän kuolleiden solujen poistamista makrofagien avulla. Resoluutiota edistävä vaikutus käsittää siten tulehdussignaalien vaimentamisen lisäksi tulehdusalueen puhdistumista ja toipumista tukevia toimintoja. SPM on biologiseen vaikutukseen perustuva ryhmänimitys, eikä se tarkoita kaikkia oksilipiinejä tai kaikkia tulehdusta hillitseviä lipidivälittäjäaineita.
Hermoston viestintä Endokannabinoidit osallistuvat hermosolujen välisen viestinnän säätelyyn. Hippokampuksen synapseissa on osoitettu retrogradista eli tavanomaiseen synaptiseen viestintään nähden vastakkaissuuntaista signalointia: postsynaptisen solun aktivoituminen saa aikaan endokannabinoidivälitteisen signaalin, joka vaikuttaa presynaptiseen hermopäätteeseen ja vähentää välittäjäaineen vapautumista. Tällainen mekanismi on osoitettu esimerkiksi GABA-välitteisen estävän viestinnän säätelyssä.
Immuunisolujen liikkuminen Sfingosiini-1-fosfaatti osallistuu lymfosyyttien liikkumisen säätelyyn. Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa S1P1-reseptorin on osoitettu olevan tarpeen T- ja B-solujen poistumiselle imukudoselimistä. Lipidivälittäjäaineiden tehtävät eivät siten rajoitu tulehdusvälittäjäaineiden tuotantoon, vaan ne ohjaavat myös immuunisolujen jakautumista elimistössä.
Farmakologinen merkitys Lipidivälittäjäaineiden tuotantoa ja reseptorivälitteisiä vaikutuksia voidaan muuttaa lääkkeillä. Tunnettu esimerkki on asetyylisalisyylihappo eli aspiriini. John R. Vane osoitti vuonna 1971 aspiriinin kaltaisten lääkkeiden estävän prostaglandiinisynteesiä, mikä auttoi selittämään niiden tulehdusta lievittävää vaikutusta.
Lipidivälittäjäaineen pitoisuus ei yksin määritä biologista vaikutusta, sillä myös reseptorien esiintyminen ja solun toimintatila vaikuttavat vasteeseen. Saman välittäjäaineen vaikutus voi siksi erota solutyypistä toiseen.
Tutkimus Lipidivälittäjäaineiden tutkimuksessa yhdistetään yhdisteiden kemiallista tunnistamista, reseptorien tutkimusta sekä solu- ja eläinkokeita. Esimerkiksi anandamidi tunnistettiin vuonna 1992 aivoista eristetyksi yhdisteeksi, joka sitoutui kannabinoidireseptoriin.
Oksilipiinien pitoisuuksia voidaan määrittää nestekromatografiaan yhdistetyllä massaspektrometrialla. Mittauksessa on huomioitava pienet pitoisuudet ja läheisesti toisiaan muistuttavat rakenteet. Vuonna 2025 julkaistu lipidomiikkayhteisön suositus käsittelee oksilipiinianalytiikan tunnistus-, määritys- ja raportointikäytäntöjä.
Lipidivälittäjäaineiden pitoisuuksien määrittäminen edellyttää huolellista näytteenkäsittelyä, sillä osa yhdisteistä on kemiallisesti epästabiileja ja niiden pitoisuudet voivat muuttua näytteenoton jälkeen. Säilyvyys ja asianmukaiset käsittelymenetelmät vaihtelevat yhdisteryhmittäin. Esimerkiksi oksilipiinien analysoinnissa on huomioitava sekä yhdisteiden hajoaminen että niiden mahdollinen muodostuminen näytteen käsittelyn aikana.
Ravinnon vaikutus lipidivälittäjäaineisiin Ravinnon rasvahappokoostumus voi vaikuttaa lipidivälittäjäaineiden muodostumiseen muuttamalla niiden lähtöaineiden saatavuutta. Ihmisillä tehdyssä satunnaistetussa tutkimuksessa omega-3-rasvahappoihin kuuluvien eikosapentaeenihapon (EPA) ja dokosaheksaeenihapon (DHA) saannin lisääminen suurensi niistä muodostuvien oksilipiinien pitoisuuksia veriplasmassa annosriippuvaisesti. Tällainen muutos osoittaa ravinnon vaikuttavan oksilipiiniprofiiliin, mutta ei yksin osoita muutoksen terveyshyötyä.
Omega-3- ja omega-6-rasvahapoista syntyy osittain erilaisia välittäjäaineita. EPA ja DHA toimivat esimerkiksi resolviinien lähtöaineina. Omega-6-rasvahappoihin kuuluvasta arakidonihaposta muodostuu puolestaan sekä tulehdusta edistäviä välittäjäaineita että tulehduksen resoluutiota edistäviä lipoksiineja. Rasvahappojen jako omega-3- ja omega-6-ryhmiin ei siten sellaisenaan vastaa jakoa tulehdusta hillitseviin ja sitä edistäviin aineisiin. Muodostuvien välittäjäaineiden kokonaisuuteen vaikuttavat lähtöaineiden lisäksi solujen aktivaatiotila ja niitä muokkaavien entsyymien toiminta.