Kolesteroli (C27H46O) on ihmisellä ja muilla eläimillä esiintyvä steroleihin kuuluva yhdiste. Se toimii solukalvojen rakenneosana sekä steroidihormonien, sappihappojen ja D-vitamiinin esiasteena.Colleen ym. 2005, s. 619 Lisäksi sitä on keskushermoston myeliinitupissa. Elimistö tuottaa kolesterolia itse (etenkin maksassa), mutta sitä saadaan myös ravinnosta. Elimistö ei pysty hajottamaan kolesterolia, joten sen pääasiallinen poistumisreitti on ruoansulatuskanavan kautta ulosteeseen.Colleen ym. 2005, s. 620
Kolesteroli on rasvaliukoinen, joten verenkierrossa ja imunestekierrossa se kulkee osana vesiliukoisia lipoproteiineja.Colleen ym., s. 631
Veren poikkeuksellisen korkeaa kokonaiskolesterolipitoisuutta kutsutaan hyperkolesterolemiaksi. Perinnöllisistä syistä johtuvaa hyperkolesteromiaa kutsutaan familiaaliseksi hyperkolesterolemiaksi. Kohollinen LDL-lipoproteiiniin sitoutuneen kolesterolin määrä (LDL-kolesteroli) ja matala HDL-lipoproteiiniin sitoutuneen kolesterolin määrä (HDL-kolesteroli) ovat ateroskleroosin riskitekijöitä.
Muodostuminen elimistössä
Lähes kaikki nisäkkäiden solut kykenevät muodostamaan kolesterolia.Colleen ym. 2005, s. 627 Suurin osa tuotannosta tapahtuu maksassa, mutta merkittäviä määriä muodostuu myös muun muassa suolistossa, lisämunuaisen kuorikerroksessa, sukupuolirauhasissa ja istukassa. Aikuisen ihmisen elimistö tuottaa noin 1000 mg kolesterolia päivässä.Boron & Boulpaep 2005, s. 999
Kolesterolin tuotannon raaka-aineena toimii asetyylikoentsyymi A, joka voi olla peräisin esimerkiksi rasvahappojen β-oksidaatiosta, ketogeenisten aminohappojen (leusiini, lysiini) oksidaatiosta tai pyruvaattidehydrogenaasireaktiosta.Colleen ym. 2005, s. 622-627
Kolesterolin muodostumisen vaiheet pääpiirteittäin:
Kolme asetyylikoentsyymi A -molekyyliä muodostaa hydroksimetyyliglytaryyli-koentsyymi A:n (HMG-CoA). Tämän pelkistymistä mevalonaatiksi katalysoi hydroksimetyyliglutaryyli-koentsyymi A -reduktaasi (HMG-CoA-reduktaasi). Hyperkolesterolemian hoidossa käytettävät statiinit estävät tämän entsyymin toimintaa.Colleen ym. 2005, s. 642 Mevalonaatista muodostetaan kaksi aktivoitua isopreenia. Kuudesta isopreenimolekyylistä muodostetaan yksi skvaleeni. Skvaleenista muokataan valmis kolesteroli. Keskushermosto poikkeaa muusta elimistöstä sikäli, että kolesteroli ei läpäise veri-aivoestettä ja siksi keskushermosto saa tarvitsemansa kolesterolin pelkästään omasta tuotannosta. Kolesterolia keskushermostossa tuottavat erityisesti astrosyytit, joista kolesterolia siirtyy hermosoluille.
Säätely Elimistö säätelee kolesterolin tuotantoa siten, että ravinnosta saatavan kolesterolin lisääntyessä oma tuotanto vähenee ja päinvastoin. Tumassa sijaitseva sterolia säätelevää elementtiä sitova proteiini 2 (SREBP2) aistii solun matalan kolesterolitason ja aktivoi HMG-CoA-reduktaasia tuottamaan lisää kolesterolia. Mikäli taas solunsisäinen kolesterolitaso on korkea, HMG-CoA-reduktaasin ja LDL-reseptorien aktiivisuus laskee.
Imeytyminen ruoansulatuskanavasta Ruoansulatuskanavaan tulee kolesterolia päivittäin noin 1000 mg maksan tuottaman sappinesteen mukana ja 300-500 mg ravinnon mukana.Colleen ym. 2005, s. 628
Ruoansulatuskanavan kolesterolista imeytyy elimistöön ohutsuolen enterosyyttien kautta tyypillisesti 50-55 %, mutta yksilöllistä vaihtelua esiintyy 20-80 % välillä. Imeytymisaktiivisuus on osin perinnöllistä, mutta siihen vaikuttavat myös apolipoproteiini E:n genotyyppi (genotyyppi E4:llä imeytymisaktiivisuus on suuri ja genotyyppi E2:lla pieni) ja ravinnon laatu.
Kolesteroli siirtyy ruoansulatuskanavassa muodostuvista miselleistä enterosyytteihin NPC1L1-reseptorin kautta. Hyperkolesterolemian hoidossa käytettävän etsetimibin vaikutus perustuu tämän reseptorin toiminnan estämiseen.
Enterosyytit pystyvät poistamaan kolesterolia takaisin ruoansulatuskanavaan ABCG5- ja ABCG8-proteiinien kautta.Colleen ym. 2005, s. 622 Näiden geenien mutaatio aiheuttaa harvinaista sitosterolemiaa, johon liittyy kolesterolien ja kasvisterolien liiallinen imeytyminen ja varhain kehittyvä ateroskleroosi.
Kuljetus lipoproteiineissa
Verenkierrossa noin kolmannes kolesterolista on vapaassa muodossa ja kaksi kolmasosaa esteröityneinä pitkäketjuisiin rasvahappoihin (usein linolihappoon).Colleen ym. 2005, s. 623 Tätä reaktiota katalysoi asyyli-CoA-kolesteroli-asyylitransferaasi (ACAT). Kolesteroli ja kolesteroliesterit eivät juurikaan liukene veteen, joten verenkierrossa ne kulkevat osana lipoproteiineja.Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. [Updated 2021 Jan 19]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305896/ Lipoproteiinit ovat pallomaisia rakenteita, joissa on hydrofobinen ydin (sisältää muun muassa kolesteroliestereitä ja triglyseridejä) ja polaarisista fosfolipideistä, vapaasta kolesterolista ja apoproteiineista muodostuva ulkokerros.Colleen ym. 2005, s. 631-637 Apoproteiinit lisäävät lipoproteiinin vesiliukoisuutta, toimivat reseptoreina ja aktivoivat tiettyjä lipoproteiinien aineenvaihduntaan liittyviä entsyymejä.
Kolesteroli kiertää elimistössä sekä eksogeenista että endogeenista reittiä.Boron & Boulpaep 2005, s. 998-1001 Eksogeeninen reitti tiivistettynä:
Ruoansulatuskanavasta imeytyvä kolesteroli pakataan kylomikroneihin ja eritetään verenkiertoon. Elimistö hyödyntää kylomikroneissa olevia lipidejä lipoproteiinilipaasi-entsyymin avulla. Pienentyneet kylomikronijäänteet palaavat maksaan. Maksa erittää kolesterolia ja siitä muodostettuja sappihappoja sappinesteen muodossa ruoansulatuskanavaan.
Endogeeninen reitti tiivistettynä:
Maksa pakkaa kolesterolia VLDL-lipoproteiineihin ja erittää verenkiertoon. Elimistö hyödyntää VLDL-lipoproteiineissa olevia lipidejä lipoproteiinilipaasin avulla. Pienentyneistä VLDL-lipoproteiineista muodostuu ensin IDL-lipoproteiineja ja lopulta LDL-lipoproteiineja. HDL-lipoproteiini kerää kolesterolia muista kudoksista kuin maksasta ja siirtää sitä VLDL-, IDL- ja LDL-lipoproteiineille. Maksa ja muut kudokset ottavat LDL-lipoproteiineja sisäänsä (endosytoosi).
pienoiskuva|Lipoproteiinin rakenne
Kylomikronit
Kylomikronit muodostuvat ohutsuolen enterosyyteissä, joista ne kulkeutuvat imunestekiertoon ja vasemman solislaskimon kautta verenkiertoon. Ne ovat lipoproteiineista suurimpia ja vähiten tiheitä. Kolesterolin osuus on 2-7 %. Pääasialliset apoproteiinit ovat apoB-48, apoCII ja apoE. Näistä apoCII aktivoi rasvakudoksessa, sydänlihaksessa, luustolihaksessa ja rintarauhaskudoksessa olevaa lipoproteiinilipaasia, jolloin vapautuu vapaita rasvahappoja. Rasvakudoksessa rasvahapot varastoidaan, lihaksessa käytetään energiaksi ja (imettävän naisen) rintarauhasissa eritetään maitoon. Osittain tyhjentyneitä kylomikroneita kutsutaan kylomikronijäänteiksi (engl. chylomicron remnant). Maksasolut tunnistavat näitä apoE:n perusteella ja poistavat verenkierrosta.
VLDL-lipoproteiinit
Mikäli rasvahappojen saanti ravinnosta ylittää maksan energiantarpeen, maksa muuntaa ylimäärään triglyserideiksi ja pakkaa VLDL-lipoproteiineihin (engl. very-low-density lipoprotein) yhdessä kolesterolin, fosfolipidien ja apoproteiinien (mm. apoB-100, apoCII ja apoE) kanssa. Kolesterolin osuus on 5-15 %. Samoin kuin kylomikronien tapauksessa, apoCII aktivoi lipoproteiinilipaasia rasvakudoksessa, sydänlihaksessa, luustolihaksessa ja rintarauhaskudoksessa. Vapaat rasvahapot varastoituvat rasvakudoksessa, käytetään lihaksissa energiaksi ja (imettävän naisen) rintarauhasessa eritetään maitoon. VLDL-lipoproteiinit toimivatkin varsin samankaltaisesti kuin kylomikronit sillä erotuksella, että VLDL-lipoproteiinien lipidit ovat peräisin maksasta ja kylomikronien ravinnosta. Osittain tyhjentyneistä VLDL-lipoproteiinijäänteistä (engl. VLDL remnant) noin puolet maksa tunnistaa apoE:n perusteella ja poistaa verenkierrosta. Lopuista poistetaan yhä lisää ytimen triglyseridejä, jolloin ne muuttuvat IDL-lipoproteiineiksi.
IDL-lipoproteiinit IDL-lipoproteiinit (engl. intermediate-density lipoprotein) muodostuvat VLDL-lipoproteiinijäänteistä, kun niistä poistetaan triglyseridejä. Kolesterolipitoisuus on 20-40 %. Maksan triglyseridilipaasi poistaa yhä lisää triglyseridejä, jolloin muodostuu LDL-lipoproteiineja.
LDL-lipoproteiinit
LDL-lipoproteiinit (engl. low-density lipoprotein) muodostuvat, kun triglyseridilipaasi poistaa IDL-lipoproteiineista triglyseridejä. Näiden hiukkasten kolesterolipitoisuus on 40-50 % (korkein kaikista lipoproteiinityypeistä). Suurin osa veren kolesterolista kulkee LDL-hiukkasissa. Jokainen LDL-lipoproteiini sisältää yhden apolipoproteiini B-100 -molekyylin.
Noin 60 % LDL-lipoproteiineista palaa maksaan ja 40 % kulkeutuu muihin kudoksiin, joissa kolesterolia käytetään mm. steroidihormonien ja D-vitamiinin valmistukseen sekä solukalvojen ainesosaksi.
HDL-lipoproteiinit
HDL-lipoproteiinia (engl. high-density lipoprotein) tuotetaan maksassa ja suolessa, mutta sitä syntyy myös muista lipoproteiineista irtoavasta apolipoproteiini A-I:sta. Tuoreeltaan muodostuneissa HDL-lipoproteiineissa on hyvin niukasti kolesterolia ja triglyseridejä. HDL-lipoproteiinit kypsyvät kerätessään solukalvoilta fosfolipidejä ja kolesterolia. HDL-lipoproteiini muuntaa kolesterolia kolesteroliestereiksi, jotka eivät pääse poistumaan yhtä helposti kuin kolesteroli.
HDL-lipoproteiinin sisältämä kolesteroli ja kolesteroliesterit poistuvat verenkierrosta pääasiassa luokan B1 scavenger-reseptorien välityksellä. Näitä reseptoreja on maksan lisäksi myös muissa kudoksissa. Makrofagien kohdalla kolesterolin suunta on toinen (solusta HDL-lipoproteiiniin). Tyhjentynyt HDL-lipoproteiini palaa verenkiertoon.
HDL-lipoproteiineilla on myös vuorovaikutusta muiden lipoproteiinityyppien kanssa. Kolesteroliesterien siirtäjäproteiini voi kuljettaa kolesterolia ja kolesteroliestereitä HDL-lipoproteiinista VLDL-lipoproteiiniin. Vastineeksi HDL-lipoproteiini saa triglyseridejä.
Kolesterolin tehtävät elimistössä
Solukalvojen osana Solukalvot muodostuvat pääosin fosfolipideistä.Boron & Boulpaep 2005, s. 10-13 Ne ovat amfipaattisia molekyylejä eli niissä on hydrofobinen (rasvahappoketjuista koostuva) ja hydrofiilinen puoli. Solukalvo koostuu kahdesta fosfolipidien muodostamasta kerroksesta, joissa hydrofobiset osat ovat toisiaan vasten solukalvon sisällä ja hydrofiiliset päät osoittavat ulospäin. Kussakin kerroksessa fosfolipidit pääsevät liikkumaan kaksiulotteisessa tasossa, mutta yleensä eivät kerroksesta toiseen. Solukalvon vakauteen vaikuttavat muun muassa lämpötila (lämpö lisää fosfolipidien liikkuvuutta) ja fosfolipidien laatu (pitkät tyydyttyneet rasvahappoketjut liittyvät toisiinsa vahvemmin kuin lyhyet).
Fosfolipidien lisäksi solukalvossa on myös muita lipidejä, kuten kolesterolia, jotka vaikuttavat solukalvon vakauteen. Kolesterolin hydrofobinen osa sitoo muiden lipidien rasvahappoketjuja ja rajoittaa siten niiden liikkuvuutta solukalvolla. Kohtuullisena pitoisuutena kolesteroli vakauttaa solukalvoa, suurena pitoisuutena sen sijaan se häiritsee fosfolipidien välistä vuorovaikutusta ja vähentää solukalvon vakautta. Toisin kuin fosfolipidit, kolesteroli pääsee kohtalaisen helposti solukalvon kerroksesta toiseen.
Steroidihormonien tuotanto thumb|Kuvio kolesterolista lukuisten hormonien esiasteena.Kaikki steroidihormonit (glukokortikoidit, mineralokortikoidit, androgeenit, estrogeenit, progestiinit) muodostetaan kolesterolista.Colleen ym. 2005, s. 643-648 Hormoneja muodostavat solut saavat tarvitsemastaan kolesterolista noin 80 % LDL-lipoproteiineista ja loput omasta kolesterolin tuotannosta.Boron & Boulpaep 2005, s. 1017-1018 Kaikissa reaktioreiteissä kolesterolista muodostetaan ensin pregnenolonia, minkä jälkeen reitit poikkeavat toisistaan.
Kortisolin tuotanto