redresse=1.5|vignette|Activation canonique de la voie de signalisation JAK-STAT : les cytokines se lient à leurs récepteurs correspondants, qui subissent un changement conformationnel et recrutent des JAK associés. Les JAK subissent une phosphorylation, ce qui conduit à la phosphorylation de la tyrosine des récepteurs pour créer des sites d'accueil pour les STAT. Les STAT sont phosphorylés, se dissocient du récepteur et pénètrent dans le noyau sous forme d'homodimères ou d'hétérodimères pour se lier à des sites d'ADN spécifiques et réguler la transcription génique liée aux cytokines. Les lignes pointillées représentent une régulation négative par les familles CIS/SOCS (inhibiteur de signalisation des cytokines), PIAS (inhibiteur de protéine du STAT activé) et PTP (phosphatase de tyrosine-protéine) La voie de signalisation JAK-STAT est une chaîne d'interactions entre les protéines d'une cellule et est impliquée dans des processus tels que l'immunité, la division cellulaire, la mort cellulaire et la formation de tumeurs. La voie communique des informations provenant de signaux chimiques extérieurs à une cellule au noyau cellulaire, entraînant l’activation de gènes par le processus de transcription. Il existe trois éléments clés de la signalisation JAK-STAT : les Janus-kinases (JAK), les protéines STAT (STAT pour Signal Transducers and Activators of Transcription) et les récepteurs (qui lient les signaux chimiques). Une signalisation perturbée de JAK-STAT peut entraîner diverses maladies, telles que des affections cutanées, des cancers et des troubles affectant le système immunitaire.
Structure des JAK et des STAT Il existe quatre protéines JAK : JAK1, JAK2, JAK3 et . JAK contient un (environ 400 résidus), un domaine lié à SH2 (environ 100 résidus), un domaine kinase (environ 250 résidus) et un domaine pseudokinase (environ 300 résidus). Le domaine kinase est vital pour l’activité des JAK, car il permet aux JAK de phosphoryler (d’ajouter des groupes phosphate) aux protéines.
Il existe sept protéines STAT : , STAT2, STAT3, , STAT5A, STAT5B et STAT6. Les protéines STAT contiennent de nombreux domaines différents, chacun avec une fonction différente, dont la région la plus conservée est le . Le domaine SH2 est formé de 2 hélices alpha et d'un feuillet bêta et est formé d'approximativement 575 à 680 résidus. Les STAT possèdent également des domaines d'activation transcriptionnelle, qui sont moins conservés et sont situés à l'extrémité C-terminale. De plus, les STAT contiennent également : des domaines d'activation de la tyrosine, des domaines amino-terminal, de liaison, de superhélice et de domaine de liaison à l'ADN.
Mécanisme La liaison de divers ligands, généralement des cytokines, tels que les interférons et les interleukines, aux récepteurs de la surface cellulaire, provoque la dimérisation des récepteurs, ce qui rapproche les JAK associés aux récepteurs. Les JAK se phosphorylent ensuite sur des résidus tyrosine situés dans des régions appelées boucles d'activation, via un processus appelé transphosphorylation, qui augmente l'activité de leurs domaines kinase. Les JAK activés phosphorylent ensuite les résidus tyrosine sur le récepteur, créant ainsi des sites de liaison pour les protéines possédant des domaines SH2. Les STAT se lient ensuite aux tyrosines phosphorylées sur le récepteur en utilisant leurs domaines SH2, puis elles sont phosphorylées en tyrosine par les JAK, provoquant la dissociation des STAT du récepteur. Ces STAT activés forment des hétéro- ou des homodimères, où le domaine SH2 de chaque STAT se lie à la tyrosine phosphorylée du STAT opposé, et le dimère se déplace ensuite vers le noyau cellulaire pour induire la transcription des gènes cibles. Les STAT peuvent également être phosphorylés par la tyrosine directement par les récepteurs tyrosines-kinases .
Mouvement des STAT du cytosol vers le noyau Pour passer du cytosol au noyau, les dimères STAT doivent traverser des complexes de pores nucléaires (NPC), qui sont des complexes protéiques présents le long de la membrane nucléaire qui contrôlent le flux de substances entrant et sortant du noyau. Pour permettre aux STAT de pénétrer dans le noyau, une séquence d'acides aminés sur les STAT, appelée signal de localisation nucléaire (NLS), est liée par des protéines appelées importines. Une fois que le dimère STAT (lié aux importines) pénètre dans le noyau, une protéine appelée Ran (associée au GTP) se lie aux importines, les libérant du dimère STAT. Le dimère STAT est alors libre dans le noyau.
Des STAT spécifiques semblent se lier à des protéines importantes spécifiques. Par exemple, les protéines STAT3 peuvent pénétrer dans le noyau en se liant à l'importine α3 et à l'importine α6. D'un autre côté, et STAT2 se lient à l'importation α5. Des études indiquent que STAT2 nécessite une protéine appelée pour pénétrer dans le noyau. On ne sait pas grand-chose sur l'entrée nucléaire d'autres STAT, mais il a été suggéré qu'une séquence d'acides aminés dans le domaine de liaison à l'ADN de STAT4 pourrait permettre une importation nucléaire ; de plus, STAT5 et STAT6 peuvent tous deux se lier à l'importine α3. De plus, STAT3, STAT5 et STAT6 peuvent pénétrer dans le noyau même s'ils ne sont pas phosphorylés au niveau des résidus tyrosine.
Rôle des modifications post-traductionnelles Une fois les STAT fabriqués par biosynthèse protéique, des molécules non protéiques y sont attachées, appelées modifications post-traductionnelles. Un exemple de ceci est la phosphorylation de la tyrosine (qui est fondamentale pour la signalisation JAK-STAT), mais les STAT subissent d'autres modifications, qui peuvent affecter le comportement de STAT dans la signalisation JAK-STAT. Ces modifications comprennent : la méthylation, l’acétylation et la phosphorylation de la sérine.
Méthylation : STAT3 peut être diméthylé (avoir deux groupes méthyle) sur un résidu lysine, en position 140, et il est suggéré que cela pourrait réduire l'activité de STAT3. Il y a un débat quant à savoir si STAT1 est méthylé sur un résidu arginine (en position 31) et quelle pourrait être la fonction de cette méthylation.
Acétylation : Il a été démontré que STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 et STAT6 sont acétylés. STAT1 peut avoir un groupe acétyle attaché aux lysines aux positions 410 et 413 et, par conséquent, STAT1 peut favoriser la transcription de gènes apoptotiques, déclenchant la mort cellulaire. L'acétylation de STAT2 est importante pour les interactions avec d'autres STAT et pour la transcription de gènes antiviraux.
Il a été suggéré que l'acétylation de STAT3 est importante pour sa capacité de dimérisation, de liaison à l'ADN et de transcription de gènes, et les voies JAK-STAT de l'Interleukine 6 (IL6) qui utilisent STAT3 nécessitent une acétylation pour la transcription des gènes de réponse à l'IL6. L'acétylation de STAT5 sur les lysines aux positions 694 et 701 est importante pour une dimérisation efficace de STAT dans la signalisation de la prolactine. L'ajout de groupes acétyle à STAT6 est suggéré comme étant essentiel pour la transcription génique dans certaines formes de signalisation de l'IL4, mais tous les acides aminés acétylés sur STAT6 ne sont pas connus.
Phosphorylation de la sérine : La plupart des protéines STAT (sauf STAT2) subissent une phosphorylation de la sérine. Il a été démontré que la phosphorylation des sérines des STAT réduit la transcription des gènes. Il est également nécessaire à la transcription de certains gènes cibles des cytokines IL-6 et IFN-γ. Il a été proposé que la phosphorylation de la sérine puisse réguler la dimérisation de STAT1 et que la phosphorylation continue de la sérine sur STAT3 influence la division cellulaire.
Recrutement de coactivateurs Comme beaucoup d'autres facteurs de transcription, les STAT sont capables de recruter des coactivateurs tels que CBP et p300, et ces co-activateurs augmentent le taux de transcription des gènes cibles. Les coactivateurs y parviennent en rendant les gènes de l'ADN plus accessibles aux STAT et en recrutant les protéines nécessaires à la transcription des gènes. L'interaction entre les STAT et les coactivateurs se produit via les domaines de transactivation (TAD) des STAT. Les TAD des STAT peuvent également interagir avec les histones-acétyltransférases (HAT) ; ces histones-acétyltransférases ajoutent des groupes acétyle aux résidus de lysine sur les protéines associées à l'ADN appelées histones. L'ajout de groupes acétyle supprime la charge positive sur les résidus lysine et, par conséquent, les interactions entre les histones et l'ADN sont plus faibles, rendant l'ADN plus accessible aux STAT et permettant une augmentation de la transcription des gènes cibles.
Intégration avec d'autres voies de signalisation La signalisation JAK-STAT est capable de s'interconnecter avec d'autres voies de signalisation cellulaire, telles que la voie PI3K/AKT/mTOR. Lorsque les JAK sont activés et phosphorylent les résidus tyrosine sur les récepteurs, les protéines avec des domaines SH2 (telles que les STAT) sont capables de se lier aux phosphotyrosines et les protéines peuvent remplir leur fonction. Comme les STAT, la protéine PI3K possède également un domaine SH2 et est donc également capable de se lier à ces récepteurs phosphorylés. En conséquence, l’activation de la voie JAK-STAT peut également activer la signalisation PI3K/AKT/mTOR.
La signalisation JAK-STAT peut également s'intégrer à la voie MAPK/ERK. Premièrement, une protéine importante pour la signalisation MAPK/ERK, appelée GRB2, possède un domaine SH2 et peut donc se lier aux récepteurs phosphorylés par les JAK (de la même manière que PI3K). GRB2 fonctionne alors pour permettre à la voie MAPK/ERK de progresser. Deuxièmement, une protéine activée par la voie MAPK/ERK, appelée MAP-kinases (protéine-kinase activée par mitogène), peut phosphoryler les STAT, ce qui peut augmenter la transcription des gènes par les STAT. Cependant, bien que MAPK puisse augmenter la transcription induite par les STAT, une étude indique que la phosphorylation de STAT3 par MAPK peut réduire l'activité de STAT3.
Un exemple de signalisation JAK-STAT intégrant d’autres voies est la signalisation du récepteur de l’interleukine 2 (IL2) dans les lymphocyte T. Les récepteurs de l'IL2 ont des chaînes γ (gamma), qui sont associées à JAK3, qui phosphoryle ensuite les tyrosines clés sur la queue du récepteur. La phosphorylation recrute ensuite une protéine adaptatrice appelée SHC, qui active la voie MAPK/ERK, ce qui facilite la régulation des gènes par STAT5.
Voie de signalisation alternative Un mécanisme alternatif pour la signalisation JAK-STAT a également été suggéré. Dans ce modèle, les kinases contenant le domaine SH2 peuvent se lier aux tyrosines phosphorylées sur les récepteurs et phosphoryler directement les STAT, entraînant une dimérisation de STAT. Par conséquent, contrairement au mécanisme traditionnel, les STAT peuvent être phosphorylés non seulement par les JAK, mais également par d’autres kinases liées au récepteur. Ainsi, si l'une des kinases (soit JAK, soit la kinase alternative contenant SH2) ne peut pas fonctionner, la signalisation peut toujours se produire via l'activité de l'autre kinase. Cela a été démontré expérimentalement.
Régulation Compte tenu de l’importance de la voie de signalisation JAK-STAT, en particulier dans la signalisation des cytokines, les cellules possèdent divers mécanismes pour réguler la quantité de signalisation qui se produit. Les trois principaux groupes de protéines que les cellules utilisent pour réguler cette voie de signalisation sont les inhibiteurs protéiques du STAT activé (PIAS), les phosphatases de tyrosine-protéine (PTP) et les suppresseurs de la signalisation des cytokines (SOCS). Les modèles informatiques de signalisation JAK-STAT basés sur les lois de la cinétique chimique ont élucidé l'importance de ces différents mécanismes de régulation sur la dynamique de signalisation JAK-STAT.