Le myélome multiple (MM ou myélome multiple des os ou maladie de Kahler, maladie de Kahler-Bozzolo) est une hémopathie maligne. C'est un cancer hématologique, ce qui signifie qu'il se développe à partir des cellules de l'hématopoïèse, qui sont à l'origine des cellules du sang, formées dans la moelle osseuse. Le myélome multiple est une tumeur maligne d'origine génétique complexe causée par la transformation de cellules B plasmocytaires dans la moelle osseuse .
Ce myélome est caractérisé par le développement dans le squelette de multiples tumeurs ostéolytiques à plasmocytes (plasmocytomes) sécrétant dans la plupart des cas soit une immunoglobuline monoclonale de type G (52 % des cas), soit de type A (21 % des cas), soit une chaîne légère Kappa ou Lambda (12 %).
Épidémiologie Le myélome multiple représente le plus répandu des cancers hémopathiques (10 % du total), le premier après le lymphome non-hodgkinien ; il compte pour 1 % de tous les cancers et 2 % de tous les décès par cancer. Il affecte plus d'hommes que de femmes (sex-ratio : 3/2). Et il est plus fréquent chez les afro-américains Cohen HJ, Crawford J, Rao MK, Pieper CF, Currie MS, « Racial differences in the prevalence of monoclonal gammopathy in a community-based sample of the elderly » Am. J. Med. 1998;104:439-444 et plus rare en Chine ; est 2 à 3 fois plus fréquent chez les Noirs que chez les Blancs. L'âge médian des patients au moment du diagnostic est d'environ 65 ans .
Incidence Le taux d'incidence annuel du MM est environ de 4 cas pour Vilela M.A (2016) Recurrence of Multiple Myeloma Detected by Fundoscopy–Case Report. EC Ophthalmology, 4, 542-545. ; Cette incidence est en hausse depuis plusieurs décennies, en grande partie probablement en raison d'une amélioration du diagnostic et du vieillissement de la population générale.
Au début des années 2000 en France, l'incidence est de par an et aux États-Unis, vivent avec le myélome avec environ près de nouveaux cas par an Raab MS, Podar K, Breitkreutz I, Richardson PG, Anderson KC, « Multiple myeloma » Lancet 2009;374:324-339. Au Canada, chaque année, environ reçoivent un diagnostic de myélome multiple« Une percée pour les patients souffrant de myélome multiple ».
L'âge moyen de diagnostic tend à diminuer, après avoir été de 65 à 70 ans (65 ans vers 2015) et son incidence augmente avec l'âge : . Cette maladie est rare chez les jeunes ; selon Bladé et Kyle (1998) chez les moins de 40 ans elle comptait alors pour seulement 2 % de tous les myélomes, et chez les moins de 30 ans ce taux tombe à 0,3 %Bladé J & Kyle R.A (1998) Multiple myeloma in young patients: clinical presentation and treatment approach. Leukemia & lymphoma, 30(5-6), 493-501 (résumé).
Vers 2010, après le diagnostic, la survie sans incident est estimée à 5 mois, la survie totale à 56 mois.
État pré-malin précurseur left|400px|Continuum du myélome multiple Presque tous les patients atteints de myélome multiple évoluent à partir d'un stade prémalin asymptomatique appelé gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) . La gammapathie monoclonale de signification indéterminée est présente chez environ 5 % de la population âgée de plus de 50 ans , et sa prévalence est environ deux fois plus élevée chez les personnes noires que chez les personnes blanches .
Les gammapathies de signification indéterminée (ou MGUS pour Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance) sont les premiers précurseurs, souvent trouvées par hasard lors de tests demandés pour d'autres problèmes de santé. La MGUS progresse vers un myélome multiple ou une tumeur maligne apparentée à un taux de 1 % par an . Comme la MGUS est asymptomatique, plus de 50 % des personnes chez qui elle est diagnostiquée en étaient atteintes depuis plus de 10 ans avant le diagnostic clinique . 15 à 20 % des MGUS évoluent ensuite en myélome multiple selon Kyle (2018), mais la plupart des porteurs de MGUS peuvent vivre de nombreuses années sans développer de myélome ; la plupart des MGUS ne progresseront jamais.
Chez certains patients, un stade prémalin intermédiaire asymptomatique mais plus avancé, appelé myélome multiple indolent (ou « smoldering » en anglais, SMM), peut être reconnu cliniquement . Le SMM progresse vers un myélome multiple à un taux d'environ 10 % par an au cours des 5 premières années suivant le diagnostic, de 3 % par an au cours des 5 années suivantes, et de 1,5 % par an par la suite. Ce taux de progression est influencé par le type cytogénétique sous-jacent de la maladie : les patients présentant une translocation t(4;14), une délétion del(17p) et un gain gain(1q) présentent un risque plus élevé de progression de la MGUS ou du SMM vers un myélome multiple .
Physiopathologie En cas de MGUS (Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance) on observe uniquement une sécrétion anormalement élevée d'immunoglobuline (Ig) monoclonale, par des clones plasmocytaires qui ont échappé au contrôle de l'organismeLaroche M (2018) Chapitre 21 : Myélome multiple des os (maladie de Kahler)| Rhumatologie pour le praticien, 257. (résumé).
Les MGUS, souvent bénins et sans signes cliniques, peuvent avoir plusieurs origines : des stimulations antigéniques longues ou répétées telles que des infections chroniques bactériennes ou virales (hépatite par exemple), un cancer profond distant, ou par le vieillissement du système immunitaire.
Certains MGUS évoluent en myélome. Alors, en plus de l'immunoglobuline monoclonale, le plasmocyte (ou le stroma conjonctif l'entourant) sécrètent de nombreuses autres molécules, dont des OAF (Osteoclast Activating Factors) ; principalement : IL-6, TNFα, IL-1, voie Rank- Rank-L qui tous stimulent la résorption osseuse ostéoclastique. L'os se déminéralise alors, ce qui suscite des lacunes osseuses, des douleurs osseuses, et une hypercalcémie. Dans un second temps la formation ostéoblastique est en outre inhibée par une sécrétion de DKK1 et de sclérostine. Parallèlement le plasmocyte pathologique (myélomateux) sécrète également des molécules inhibant l'érythropoïèse (d'où l'anémie). Et plusieurs autres cytokines peuvent affecter les lymphocytes B et inhiber le rétrocontrôle de la prolifération plasmocytaire. Ces substances peuvent aussi réduire la production normale des immunoglobulines (par les plasmocytes non myélomateux), ce qui diminuera l'immunité face aux infections différentes. La recherche s'attache à mieux comprendre les conditions prédéterminantes de la maladie (gammapathie monoclonale, myélome multiple « couvant »...) pour aider à déterminer chez qui ce cancer risque le plus de progresser et qui pourrait bénéficier d'un traitement précoce, lequel invite à envisager une politique de dépistage pour traiter la maladie avant même qu'elle ne se développe, avec alors bien moins de risques pour le patient.
On a récemment compris que le myélome multiple ne correspond pas à une maladie unique, mais plutôt à un large éventail de situations pathologiques, dont la progression est liée à plusieurs facteurs génétiques, très différents. Il pourrait en ressortir à l'avenir des façons innovantes de personnaliser les traitements.
Causes Elles sont mal comprises mais outre l'âge, des facteurs environnementaux semblent en cause au moins dans un certain nombre de cas : l'exposition à la radioactivité est un facteur de risque certain, découvert avec l'usage du radiumPeyton W.T (1934) Effect of Radium on the Spinal Coed: Report of Two Cases of Myeloma. The American Journal of Cancer, 20(3), 558-572. ; ainsi dans le secteur de l’horlogerie, les femmes payées pour peindre les aiguilles lumineuses au radium ont vu leur risque de développer un myélome multiplié par trois dans la cohorte d’avant 1930Amiard J.C (2019) Les accidents nucléaires industriels et médicaux: Conséquences environnementales, écologiques, sanitaires et socio-économiques (Vol. 2). ISTE Group. Voir p 47 (exgtraits)Stebbings J.H, Lucas H.F & Stehney A.F (1984) Mortality from cancers of major sites in female radium dial workers. American journal of industrial medicine, 5(6), 435-459.Stebbings J.h, Lucas H.F & Stehney A.F (1983) Multiple myeloma, leukemia, and breast cancer among the US radium dial workers (No. CONF-830101--6). Argonne National Lab.., probablement en raison de l'irradiation gamma et d'une exposition au radon produit par le radiumStebbings J.H (2001) Health risks from radium in workplaces: an unfinished story. Occupational medicine (Philadelphia, Pa.), 16(2), 259-270.(résumé) ; l'exposition médicale épisodique à d'autres rayonnements ionisants accroit le risque de leucémies aiguës et myélocytaires, alors qu'ils n'induisent pas ou peu de lymphomes. Ainsi une étude épidémiologique a porté sur traitées pour des troubles gynécologiques bénins dans 17 hôpitaux de Nouvelle-Angleterre et de l'État de New York, suivies durant 25 ans en moyenne. d'entre elles avaient été traitées par rayonnement (intracavitaire 226 Ra, ou rayons X externes), et par curetage, chirurgie et/ou hormones. En moyenne le traitement avait été suivi à l'âge de 46,5 ans ; et chez les patientes irradiées, la moelle osseuse a été exposée à une dose active de 119 cGy. Parmi elles, 40 des patientes irradiées sont ensuite mortes d'un cancer de type leucémie aiguë, myélocytaire ou monocytaire, soit 70 % de plus qu'attendu dans la population générale des États-Unis, alors que 3 décès ont été constatés chez les femmes non-irradiées. Aucune relation dose-effet n'a été observée. Le risque était le plus élevé dans les 5 années suivant l'irradiation, mais persistait même après 30 ans, avec un risque temporel différent pour chaque sous-type de leucémie : la surmortalité due à un myélome ne concernait presque que la quinzaine d'années suivant l'irradiation, alors que le risque de leucémie aiguë, aussi élevé, s'étalait dans le temps. La radiothérapie au radium est plus mise en cause que l'exposition aux rayons XRitsu Sakata & al. (2012) Cancer Mortality Following Radiotherapy for Benign Gynecologic Disorders. Radiation Research 178:4, 266-279. mis en ligne le 02 aout 2012.Inskip P.D & al. (1993) Leukemia, lymphoma, and multiple myeloma after pelvic radiotherapy for benign disease. Radiation research, 135(1), 108-124. ;