Lépigénétique de la schizophrénie est l'étude de la manière dont les changements épigénétiques héréditaires sont régulés et modifiés par l'environnement et celle des facteurs externes et de la manière dont ces changements influencent l'apparition, le développement et la vulnérabilité à la schizophrénie. L’épigénétique concerne également l’héritabilité de ces changements. La schizophrénie est un trouble souvent mal compris qui touche jusqu'à 1 % de la population mondiale. Bien que la schizophrénie soit un trouble très étudié, elle reste largement incomprise par la communauté scientifique ; l’épigénétique offre une nouvelle voie pour la recherche, la compréhension et le traitement.

Arrière-plan Histoire Historiquement, la schizophrénie a été étudiée et examinée à travers différents paradigmes ou écoles de pensée. À la fin des années 1870, Emil Kraepelin a eu l’idée de l’étudier comme une maladie. Un autre paradigme, introduit par Zubin et Spring en 1977, était le modèle stress-vulnérabilité où l'individu a des caractéristiques uniques qui lui donnent des forces ou des vulnérabilités pour faire face au stress, une prédisposition à la schizophrénie. Plus récemment, avec le décodage du génome humain, l’accent a été mis sur l’identification de gènes spécifiques pour étudier la maladie. Cependant, le paradigme génétique a rencontré des problèmes liés à des résultats incohérents, non concluants et variables. L’école de pensée la plus récente étudie la schizophrénie à travers l’épigénétique..

vignette|alt=text alternatif, modèle diathèse-stress|Une visualisation du modèle stress-vulnérabilité, également connu sous le nom de modèle diathèse-stressl.

L’idée d’épigénétique a été décrite dès 1942, lorsque Conrad Waddington l’a décrite comme la façon dont l’environnement régule la génétique. À mesure que le domaine et la technologie disponible ont progressé, le terme en est venu à désigner également les mécanismes moléculaires de régulation. Le concept selon lequel ces changements épigénétiques peuvent être transmis aux générations futures est devenu progressivement plus accepté..

Bien que l’épigénétique soit un domaine d’étude relativement nouveau, les applications spécifiques et la concentration sur les troubles mentaux comme la schizophrénie constituent un domaine de recherche encore plus récent.

Schizophrénie Symptômes Les principaux symptômes de la schizophrénie peuvent être classés en trois grandes catégories. Ces symptômes sont souvent utilisés pour construire et étudier des modèles animaux de schizophrénie dans le domaine de l'épigénétique. Les symptômes positifs sont considérés comme des aberrations du système limbique, tandis que les symptômes négatifs et cognitifs sont considérés comme des anomalies du lobe frontal..

Symptômes positifs :

Hallucinations Délires et paranoïa Troubles de la pensée

Symptômes négatifs: Apathie Pauvreté de la parole Émotions plates ou émoussées

Dysfonctions cognitives : Mémoire de travail altérée Pensées désorganisées Déficiences cognitives

Héritabilité L'héritabilité représente le pourcentage de variabilité d'un trait qui provient de différences génétiques. Il existe de nombreuses preuves démontrant que la schizophrénie est une maladie héréditaire. Il a été calculé que l'hérédité de la schizophrénie est d'environ 80 %, et que dans cette hérédité, 30 % de la variabilité provient de polymorphismes d'un seul nucléotide et 30 % supplémentaires de variantes à grand nombre de copies (VNC). Un élément de preuve clé est une étude sur des jumeaux qui a montré que la probabilité de développer la maladie est de 53 % pour l'un des membres de jumeaux monozygotes (jumeaux avec le même code génétique), contre 15 % pour les jumeaux dizygotes, qui ne partagent pas exactement le même ADN.. Il a également été démontré que le fait d’avoir des membres de la famille directe diagnostiqués avec la schizophrénie augmente le risque de développer la schizophrénie de 9 fois. Une autre étude a examiné les taux de schizophrénie des adoptés : les adoptés ayant des antécédents génétiques de schizophrénie et adoptés par des parents non schizophrènes étaient diagnostiqués avec une schizophrénie à des taux plus élevés que les adoptés sans antécédents biologiques de schizophrénie mais élevés par des parents adoptifs diagnostiqués avec la schizophrénie. Cependant, la mesure dans laquelle les interactions entre les facteurs environnementaux et génétiques contribuent au développement de la schizophrénie est incertaine. D'autres remettent en question la preuve de l'hérédité en raison de définitions différentes de la schizophrénie et de l'environnement similaire pour les deux jumeaux."The Missing Gene: Psychiatry, Heredity, and the Fruitless Search for Genes" Author Jay Joseph.. Cela dit, le fait que même les jumeaux monozygotes ne partagent pas un taux de concordance de 100 % suggère que des facteurs environnementaux jouent un rôle dans la vulnérabilité et le développement du trouble.

Les réponses immunitaires maternelles sont impliquées dans le développement de la schizophrénie. Une étude de 2019 a révélé que, dans les modèles murins, l'activation immunitaire maternelle pourrait être impliquée dans la régulation de l'expression du gène ARX qui contribue au dysfonctionnement du GABA généralement impliqué dans la schizophrénie.. La plupart des effets maternels impliqués dans le développement de la schizophrénie sont liés à l’activation du système immunitaire et aux mécanismes associés de cytokines et de neurogenèse plutôt qu’à des changements génétiques.

Il semble que les effets génétiques paternels soient impliqués dans le taux de développement de la schizophrénie. Une étude de 2021 a montré que l’âge paternel avancé était associé à un risque plus élevé de schizophrénie. Dans l’étude, les âges paternels ont été regroupés par tranches de 5 ans, et il a été observé qu’à mesure que les tranches augmentaient, le risque de développer une schizophrénie augmentait également.. On suppose que l’âge paternel avancé augmente le risque de schizophrénie parce que les pères transmettent trois à quatre fois plus de mutations de novo que les mères.. On estime que 2 nouvelles mutations de novo sont créées par an, ce qui fait que les pères plus âgés transmettent davantage de mutations à leur progéniture, ce qui peut expliquer l'augmentation des taux de schizophrénie.

Différents facteurs environnementaux ont été évoqués, notamment la consommation de marijuana, les complications pendant la grossesse, le statut socioéconomique et l’environnement, ainsi que la malnutrition maternelle. Dans certaines circonstances, il a été démontré que des facteurs environnementaux peuvent augmenter le risque de schizophrénie lorsqu’ils sont associés à des antécédents familiaux de psychose - commentaire de l'article : .. À mesure que le domaine de l’épigénétique progresse, ces facteurs de risque externes et d’autres seront probablement pris en compte dans les études épidémiologiques.

Gènes associés à la schizophrénie Parmi les nombreux gènes connus pour être associés à la schizophrénie, quelques-uns ont été identifiés comme particulièrement importants lors de l’étude des phénomènes épigénétiques sous-jacents à la maladie.

GAD1 – GAD1 code pour la protéine GAD67, une enzyme qui catalyse la formation de GABA à partir du glutamate. Les personnes atteintes de schizophrénie ont montré une diminution des niveaux de GAD67 et ce déficit est censé entraîner des problèmes de mémoire de travail, entre autres déficiences.. RELN – RELN code pour la reeline, une protéine extracellulaire nécessaire à la formation des souvenirs et à l’apprentissage par plasticité. On pense que la reeline régule les neurones producteurs de glutamate à proximité.

Les deux protéines sont exprimées par les neurones GABAergiques. Plusieurs études ont démontré que les niveaux de reeline et de GAD67 sont régulés à la baisse chez les patients atteints de schizophrénie et chez les modèles animaux. BDNF – Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau, BDNF, est un autre gène important dans l’étude de la génétique de la schizophrénie. Le BDNF joue un rôle crucial dans la cognition, l’apprentissage, la formation de la mémoire et la vulnérabilité aux expériences sociales et de vie.

Des études d’association pangénomique (GWAS) ont confirmé la présence d’autres gènes supposés être impliqués dans la régulation de la schizophrénie. Plusieurs gènes que les GWAS ont déterminé comme étant associés à la schizophrénie comprennent des gènes impliqués dans le développement neurologique, notamment la signalisation glutamatergique, la transmission synaptique et la régulation des canaux calciques voltage-dépendants.. Cela inclut les voies GAD1 et RELN mentionnées ci-dessus ainsi que le BDNF. Un autre gène important est le gène du récepteur de la dopamine 2, qui code un récepteur de la dopamine (D2), une cible principale de nombreux médicaments antipsychotiques utilisés pour traiter les patients atteints de schizophrénie.. Il a été rapporté que les régions chromosomiques contenant un grand nombre de CNV entraînent une susceptibilité accrue à la schizophrénie.

Des variantes du nombre de copies (CNV) ont également été signalées comme étant associées à la schizophrénie, en particulier dans les régions chromosomiques présentant de grandes quantités de CNV. On pense qu'une CNV située au niveau du gène NRXN1, qui code une protéine neurexine impliquée dans la transmission synaptique, provoque une mutation avec perte de fonction associée au développement de la schizophrénie. Des mutations par perte de fonction au niveau du gène codant l'histone H3 méthyltransférase, une enzyme importante pour la modification épigénétique des histones, ont également été impliquées dans des études d'association de gènes pour la schizophrénie. La modification des histones n’est pas le seul mécanisme épigénétique considéré comme communément associé à la schizophrénie. L'analyse des gènes associés à la schizophrénie révèle que les loci à risque se trouvent généralement à proximité des loci de caractères quantitatifs de méthylation de l'ADN (qui affectent la méthylation du CpG), qui présentent des modifications post-transcriptionnelles uniquement corrélées à la schizophrénie et produisent des variantes d'épissage avec de fortes associations de chromatine. La méthylation de l’ADN, la modification post-transcriptionnelle et la variation d’épissage ainsi que les modifications de la chromatine sont tous des mécanismes épigénétiques importants, et leur association avec les loci associés au risque de schizophrénie indique que ces mécanismes peuvent jouer un rôle important dans le développement de la maladie.

En s'éloignant des GWAS, les études de liaison se sont révélées infructueuses en raison de l'interaction de plusieurs gènes différents qui sont tous impliqués dans le développement de la schizophrénie. Il existe également quelques SNP spécifiques impliqués de manière majeure dans le développement de la schizophrénie, mais des groupes de SNP pourraient représenter 30 % de la susceptibilité génétique au développement de la schizophrénie.

Méthodes de recherche L'épigénétique peut être étudiée et recherchée par diverses méthodes. L’une des méthodes les plus courantes consiste à examiner les tissus cérébraux post-mortem de patients atteints de schizophrénie et à les analyser à la recherche de biomarqueurs. D'autres méthodes courantes comprennent les études de culture tissulaire de neurones, l'analyse du génome entier de cellules non cérébrales chez des patients vivants (voir PBMC) et les modèles animaux transgéniques et schizophrènes.

D'autres études actuellement en cours ou qui pourraient être réalisées à l'avenir comprennent des études longitudinales sur des patients, des populations « à risque » et des jumeaux monozygotes, ainsi que des études qui examinent les interactions spécifiques entre gènes et environnement et les effets épigénétiques..

Alternatives épigénétiques