Les lymphocytes T, ou cellules T, sont une catégorie de leucocytes qui jouent un grand rôle dans la réponse immunitaire adaptative. « T » est l'abréviation de thymus, l'organe dans lequel leur développement s'achève.
Présents dans tous les organes (y compris le cerveau..), les lymphocytes T sont responsables de l'immunité cellulaire : les cellules infectées par un virus par exemple, ou les cellules cancéreuses reconnues comme étrangères à l'organisme (c'est-à-dire distinctes des cellules que les lymphocytes T ont appris à tolérer lors de leur maturation) sont détruites par un mécanisme complexe.
Les lymphocytes T expriment tous le marqueur membranaire CD3 qui est indispensable pour l'activation de leur récepteur.
Types Les lymphocytes T sont divisés en conventionnel et non conventionnel par leur capacité à reconnaitre le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II ou le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I et leur type de récepteur. Lymphocyte T conventionnel
CD4 et CD8 font référence aux antigènes caractéristiques à la surface des différents sous-types de lymphocytes T. Ces molécules CD sont des marqueurs diagnostiques utiles pour identifier et quantifier ces cellules par cytométrie au moyen d'anticorps dirigés contre eux. Anciennement, au lieu de CD4 et CD8, etc., on parlait de OKT4 et OKT8, etc. et même de T4 et T8. En réalité, OKT (3 4 ou 8) est le nom générique d'une classe d'anticorps monoclonaux thérapeutiques grâce auxquels on a pu caractériser les antigènes CD3, CD4 et CD8 à la surface des lymphocytes TJF Bach in Annales Pharmaceutiques Françaises Volume 64, Issue 5, September 2006, Pages 308–311). Lymphocyte T CD4+ ou T helper Les lymphocytes T auxiliaires (TCD4 ou T helper) sont des intermédiaires de la réponse immunitaire et prolifèrent pour activer en quantité d'autres types de cellules qui agiront de manière plus directe sur la réponse. Les T auxiliaires régulent ou « aident » à la réalisation d'autres fonctions lymphocytaires. Elles portent à leur surface un marqueur, CD4. On sait qu'elles sont la cible de l'infection au VIH, qui entraîne la chute de leur effectif. Les CD4+ comprennent plusieurs sous types déterminés par exposition aux cytokines et par des facteurs de transcription. Le TCD+ réagit aux peptides portés par les complexes majeurs d’histocompatibilité de type II des cellules présentatrices d'antigènes. Lymphocyte T CD4+ régulateur Les lymphocytes T régulateurs (Treg) aident à prévenir l'activation des lymphocytes auto-immuns qui détruisent les cellules de leur propre organisme. Auparavant appelés « T suppresseurs », ils sont très importants pour le maintien de l'homéostasie. Le rôle principal est de réprimer l’activité des cellules de l’immunité, soit auto-immune, soit en fin de réaction immunitaire. Ils se distinguent facilement des autres lymphocytes T : ils portent à leur surface les marqueurs CD4 et CD25 à leur état basal, et expriment la molécule FOXP3 dans leur cytosol.
Lymphocyte T CD8+ ou T cytotoxique Les lymphocytes T cytotoxiques (TCD8 ou T killer) détruisent les cellules infectées, et sont donc dites cytotoxiques. Elles détruisent des cellules cibles qui présentent des antigènes spécifiques à travers le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I. Elles portent à leur surface un marqueur, CD8 ;
Lymphocyte T non conventionnel Lymphocyte NKT Les lymphocytes NKT sont un type de lymphocytes présentant des marqueurs de cellule T (CD3) et des marqueurs de cellules NK. Ils sont donc un lien entre le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif. Contrairement aux lymphocytes T conventionnels, dont le TCR reconnaît un peptide présenté dans une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), les NKT sont capables de reconnaître un glycolipide présenté dans une molécule appelé CD1d, structurellement proche du CMH de classe I. Une fois activés, les NKT sont capables de lyser les cibles et de sécréter des cytokines ; Lymphocyte MAIT Les lymphocytes MAIT, ou « lymphocytes T invariants associés aux muqueuses », disposant d'un TCR semi-invariant.
Lymphocyte T γδ Les lymphocytes T γδ représentent une population de cellules T ayant un TCR (récepteur de cellule T ou T-Cell Receptor) particulier. La plupart des T possèdent un TCR composé de deux glycoprotéines, les chaînes α et β. Cependant, les cellules γδ possèdent un TCR fait d’une chaîne γ et d’une chaîne δ. Ces lymphocytes sont moins abondants que les αβ (ils représentent 5 % du total des lymphocytes T), mais se retrouvent en plus grande quantité dans la muqueuse intestinale, parmi la population lymphocytaire nommée lymphocytes intra-épithéliaux. Le déterminant antigénique auquel répondent ces lymphocytes est inconnu à l’heure actuelle. Leur TCR ne semble pas restreint à la reconnaissance d’un peptide, mais serait capable de réagir à la présence d’une protéine entière, sans nécessiter la présentation via les molécules du CMH. Il a été montré que les lymphocytes γδ pouvaient être activés via le CD1, molécule apparentée au CMHI mais présentant des lipides glycosylés ou non. L'immunité cellulaire (la réponse immunitaire vis-à-vis d'organismes pathogènes à l'intérieur des cellules) implique l'activation des cellules T.
Recombinaison V(D)J
Recombinaison VDJ du récepteur des cellules T vignette|redresse=1|Le récepteur des cellules T composé des chaînes TCR-α et TCR-chaînes β associés au CD3 et à une chaîne ζ. Les hétérodimères du récepteurs contiennent des liaisons disulfure intramoléculaires et intermoléculaires. Des motifs ITAM apparaissent en bleu sur la queue des sous-unités du CD3. En l'absence de présentation de l'antigène par un complexe majeur d’histocompatibilité, la partie intracellulaire des molécules CD3 forme une conformation étroite dans laquelle les ITAM sont inaccessibles aux kinases pour la phosphorylation La plupart des récepteurs des cellules T sont des hétérodimères formés à partir d’une chaîne alpha et d’une chaîne bêta. Les gènes codant les protéines du récepteur des cellules T sont structurellement semblables à ceux des immunoglobulines. Ils contiennent de nombreux domaines V, D et J pour les chaînes bêta, et seulement V et J pour les chaînes alpha. Ces locus sont réarrangés pendant le développement des lymphocytes T, ce qui leur donne leur spécificité antigénique.
Pendant le développement des lymphocytes T, les gènes codant les sous-unités constituant le récepteur des cellules T (TCR) recombinent selon le même modèle que celui décrit pour les immunoglobulines. La recombinaison DJ concerne d’abord la chaîne bêta. Ce processus peut concerner ou bien la jonction du segment Dβ1 et l’un des six segments Jβ1 ou bien la jonction du segment Dβ2 avec l’un des six segments Jβ2. Comme décrit ci-dessus, la recombinaison DJ est complétée par un réarrangement Vβ-to-DβJβ. Tous les gènes situés dans les intervalles du complexe Vβ-Dβ-Jβ sont éliminés et le transcrit primaire synthétisé comporte le segment constant(Vβ-Dβ-Jβ-Cβ). Les modifications post-transcriptionnelles éliminent les introns et la traduction de l’ARNm produit la protéine TCR β.
La recombinaison de la chaîne alpha se fait après la chaîne beta. Elle est semblable au réarrangement des chaînes légères des immunoglobulines (VJ). L’assemblage d’une chaîne β et α forme le TCR αβ qui est présent sur la surface d’une majorité de lymphocytes T.
Remarque Il existe deux grands types de récepteur des cellules T : αβ et γδ. Bien que les fonctions des lymphocytes portant ces deux types de récepteur des cellules T différent, les locus de gènes codant les protéines γ et δ sont recombinées de la même manière.
Une absence de la protéine Artemis impliquée dans ce processus de recombinaison non homologue va bloquer la recombinaison V(D)J. La diversification des lymphocytes T et B est entravée, voire totalement interrompue. Leur absence dans le système immunitaire peut être la cause de différentes maladies immunodéficientes.
Développement des lymphocytes T dans le cortex thymique redresse=1.2|vignette|Aperçu du développement des lymphocytes et du mécanisme de régulation. Le développement des lymphocytes T passe par trois étapes clés : l'engagement dans la lignée des lymphocytes T, la sélection β et le choix de la lignée CD4/CD8, où les lymphocytes T subissent des étapes de développement séquentielles, depuis les cellules progénitrices thymocytaires jusqu'aux double négative, double positive et simple positive. Les précurseurs T précoces (Early T precursor ou ETP) ou doubles négatives 1 possèdent le potentiel de se différencier en cellules B, en cellules myéloïdes et en cellules NK, tandis que les doubles négatives 3 peut se différencier en cellules T γδ. Induits par la signalisation Notch, les facteurs de transcription TCF-1, GATA-3 et BCL11B jouent un rôle essentiel dans la promotion de l'engagement de la lignée des lymphocytes T en limitant la différenciation des autres lignées. Un complexe pré-récepteur des lymphocytes T composé de molécules TCRβ, pTα et CD3 sur le double négative 3 renforce la sélection β et le développement de double négative 3 à double négative 4. Les signalisations pré-TCR et Notch jouent un rôle essentiel dans la sélection β et la transition double négative vers double positive. À la suite d'une sélection positive et négative dans le cortex thymique et la moelle, respectivement, les cellules doubles se différencient soit en CD4+ simple positive sous la régulation d'un récepteur des lymphocytes T fort et du facteur de transcription ThPOK, soit en CD8+ simple positive sous la régulation d'un récepteur des lymphocytes T faible et du facteur de transcription RUNX3. La formation des lymphocytes T débute chez l'adulte dans la moelle osseuse et chez l'embryon dans le foie fœtal. Un progéniteur T dont on ne connait toujours pas la nature, quitte la moelle osseuse ou le foie fœtal et colonise le thymus. Ce progéniteur pourrait être la cellule souche hématopoïétique, le MPP (multipotent progenitor), le LMPP (lympho-myeloid prime progenitor), le ELP (early lymphoid progenitor) ou le CLP (common lymphoid progenitor). Il semblerait que le progéniteur doive exprimer le CCR9 (récepteur de la chimiokine CCL25) pour entrer dans le thymus.
La spermine (une des polyamines très courantes) semble jouer un rôle important pour les thymocytes.
Entrée des progéniteurs T dans le thymus La colonisation du thymus par les progéniteurs lymphoïdes commence au jour 11.5 de l’embryogenèse chez la souris (E11.5) et dans la huitième semaine de gestation dans l'espèce humaine, et est dirigé par au moins deux différentes voies : une voie indépendante du système vasculaire, qui arrive probablement pendant les premiers stades du développement embryonnaire, avant la vascularisation du thymus. Cette colonisation indépendante du thymus fœtal serait régulé par l'attraction chimiotactique des progéniteurs lymphoïdes vers le primordium thymique. Deux chimiokines en particulier, CC-chemokine ligand 21 (CCL21) et CCL25, qui sont exprimés par le primordium fœtal parmi d'autres chimiokines auraient des rôles partiels mais significatifs dans ce stade précoce de la colonisation thymique. Il a également été montré que CXC-chemokine ligand 12 (CXCL12) et son récepteur CXCR4 ne sont pas impliqués dans la colonisation thymique ;