Les bisphosphonatesAvec le préfixe bis-, et non bi-., ou diphosphonates, sont des molécules indiquées dans le traitement de l’ostéoporose, de la maladie osseuse de Paget et dans certains cas de métastases osseuses ou de myélome multiple.
Historique Les premières synthèses des bisphosphonates remontent aux années 1800 mais c'est seulement depuis vers 1965 qu'ils sont réellement utilisés dans les traitements. Même l'étidronate, le premier bisphosphonate à être utilisé chez l'homme, a été synthétisé il y a plus de 100 ans. centre|thumb|600x600px|class=skin-invert-image|Histoire des bisphosphonates
Les premiers bisphosphonates ont principalement été utilisés comme inhibiteurs de corrosion, mais aussi comme agents complexants dans les industries du textile, des engrais et du pétrole, ainsi que pour de nombreux autres processus industriels.
La découverte des effets biologiques des bisphosphonates fut publiée dans les études sur les mécanismes de calcification et le rôle de pyrosphophate.
Lors des premières utilisations cliniques, les bisphosphonates ont été utilisés en tant qu'inhibiteurs de la calcification. Ils étaient également utilisés comme agents d'imagerie osseuse.
Mode d'action
Les bisphosphonates, contenant un groupe azote (toutes sauf l'étidronate), inhibent l'enzyme farnésyl-pyrophosphate synthase des ostéoclastes, indispensable à leur fonction Russell RG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ. « Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy » Osteoporos Int. 2008;19:733-59. . La fonction ostéoclastique est diminuée, avec une baisse de la résorption osseuse.
Les molécules de bisphosphonate simulent, par leurs formes, la molécule de pyrophosphate qui se trouve dans l'os. Cependant, à la différence du pyrophosphate, elles ne sont que très difficilement résorbées par les ostéoclastes, cellules qui habituellement résorbent l'os ancien pendant que les ostéoblastes en fabriquent du nouveau.
Pharmacodynamique
La biodisponibilité (taux d’absorption) est faible, et diminuée par l'alimentation et un certain nombre d'ions. De ce fait, les bisphosphonates doivent impérativement se prendre à jeun, et le patient ne doit rien absorber pendant 30 à 60 minutes après la prise du bisphosphonateBillington E, Aghajafari F, Skulsky E, Kline G A. Bisphosphonates, BMJ, 2024;386:e076898.
Les formes intraveineuses permettent l'administration une fois par an.
Dans les formes orales, pour éviter les irritations de l'œsophage, le patient doit rester en position verticale (assis ou debout) jusqu'à ce qu'il ait mangé.
Indications
Ils diminuent le risque de fractures dues à la déminéralisation osseuse secondaire à la ménopause JP Bilezikian. « Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis » Am. J. Med. 2009;122:Suppl:S14-S21 . Ils sont donnés également en prévention de l'ostéoporose due à l'administration prolongée de corticoïdesBuckley L, Guyatt G, Fink H, 2017 American College of Rheumatology Guideline for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis, Arthritis Rheumatol, 2017;69:1521-37.
Les bisphosphonates sont le traitement de prédilection pour l’hypercalcémie paranéoplasique (tumorale) car ils inhibent la résorption osseuse pathologique.
La résorption osseuse, accélérée dans l'ostéogenèse imparfaite, est ralentie par les bisphosphonates.
Les différents bisphosphonates Substance active Nom commercial AdministrationIndication Puissance Étidronate ou acide étidronique Didronel, Osteodidronel oraleOstéoporose 1 Clodronate ou acide clodronique Bonefos, Clastoban, Lytos orale ou parentéraleOnco-hématologie 10 Tiludronate ou acide tiludronique Skelid oraleMaladie de Paget 10 Pamidronate ou acide pamidronique Aredia, Ostepam, Pamidrin, Paminject parentéraleOnco-hématologie, Maladie de Paget 100 Alendronate ou acide alendronique Fosamax, Fosavance, Adrovance oraleOstéoporose Risédronate ou acide risédronique Actonel oraleOnco-hématologie, Maladie de Paget, Ostéoporose - Ibandronate ou acide ibandronique Bondronat, Bonviva orale ou parentéraleOnco-hématologie, Maladie de Paget, Ostéoporose Zolédronate ou acide zolédronique Zometa, Aclasta parentéraleOnco-hématologie,
Maladie de Paget,
Ostéoporose
L'étidronate ne contient pas de groupe azote et le niveau de preuve de son efficacité est moindre que pour les autres molécules Poole KE, Compston JE, « » BMJ 2012;344:e3211. Le clodronate et le tiludronate ne sont pas azotés non plus.
Efficacité
Ils diminuent le risque de fractures chez la femme ménopausée. Il n'existe cependant pas d'études comparant l'efficacité des différents bisphosphonates.
Ils diminuent également les calcifications artérielles mais sans effet démontré sur le risque de survenue d'accidents cardio-vasculairesKranenburg G, Bartstra JW, Weijmans M Bisphosphonates for cardiovascular risk reduction: a systematic review and meta-analysis, Atherosclerosis, 2016;252:106-115.
Un effet antitumoral a été suspectéColeman R, Powles T, Paterson A Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials, Lancet, 2015;386:1353-1361 mais pas confirméHue TF, Cummings SR, Cauley JA Effect of bisphosphonate use on risk of postmenopausal breast cancer: results from the randomized clinical trials of alendronate and zoledronic acid, JAMA Intern Med, 2014;174:1550-1557.
La durée du traitement est comprise entre 3 et 5 ans.
Effets secondaires
Les effets secondaires les plus courants sont d'ordre digestifs, irritation gastrique et œsophagienne, affectant 7 % des patients, sans formes sévèresGhirardi A, Scotti L, Zambon A Risk of severe upper gastrointestinal complications among oral bisphosphonate users, PLoS One, 2013;8:e73159.
L'administration intraveineuse peut conduire à une réaction inflammatoire durant quelques jours (fièvre, douleurs musculaire...).
En cas de déficit en vitamine D, une hypocalcémie transitoire peut être constatée.
Il peut exister une augmentation modérée et transitoire de la créatinine, ce qui en fait une contre-indication théorique en cas d'insuffisance rénale sévère. Toutefois, la sécurité de cette classe de médicament n'est pas bien établie en cas d'atteinte rénale non sévèreOtt SM, Bisphosphonate safety and efficacy in chronic kidney disease, Kidney Int, 2012;82:833-5.
D'autres effets secondaires comprennent : des inflammations et lésions oculairesPatel DV, Bolland M, Nisa Z Incidence of ocular side effects with intravenous zoledronate: secondary analysis of a randomized controlled trial, Osteoporos Int, 2015;26:499-503 ; des douleurs osseuses ; une ulcérations sur les gencives ; une nécrose des os maxillaires ou mandibulaire : assez fréquente lors de la prescription de bisphosphonates à hautes doses dans le cadre des traitements des cancers, cette complication est exceptionnelle aux petites doses utilisées dans l'ostéoporose Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. « Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia » J Oral MaxillofacSurg. 2007;65:415-23. . une ostéopétrose ; une fibrillation auriculaire, notamment avec l'acide zolédronique Black DM « Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis » N Engl J Med. 2007;356(18):1809-22. ; une phlébite en cas d'injection.
Un effet secondaire paradoxal serait la survenue de fracture spontanée de la diaphyse du fémur Lenart BA, Lorich DG, Lane JM. « Atypical fractures of the femoral diaphysis in postmenopausal women taking alendronate » N Engl J Med. 2008;358:1304-6. . Cela pourrait être dû à une inhibition du remodelage osseux pouvant fragiliser l'os Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. « Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy », J Clin Endocrinol Metab, 2005;90:1294-301. . Ce risque est cependant extrêmement faible et la responsabilité des bisphosphonates reste discutée Black DM, Kelly MP, Genant HK « Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur », N Engl J Med, 2010;362:1761-71. . Pour l'AFSSAPS, des douleurs, une faiblesse ou une gêne ressenties dans la cuisse ou la hanche pendant le traitement sont des motifs de consultation immédiate.
Références
Catégorie:Traitement de l'ostéoporose Catégorie:Traitement en cancérologie