vignette|Killer T cells surround a cancer cell.
Un lymphocyte T cytotoxique ou cellule TC encore appelée lymphocyte T CD8+ (en anglais, cytotoxic T lymphocyte ou CTL) est un lymphocyte T qui présente à sa surface des récepteurs pouvant se lier à des complexes formés par un peptide présenté par un complexe majeur d'histocompatibilité de classe I. C'est un des deux lymphocytes T conventionnelles avec le lymphocyte TCD4+ qui reconnait un peptide présenté par un complexe majeur d'histocompatibilité de classe II.
Les lymphocytes T CD8 dérivent de cellules progénitrices lymphoïdes de la moelle osseuse et subissent une maturation ultérieure dans le thymus. Les lymphocytes T CD8 matures thymiques, appelés lymphocytes T CD8 naïfs, sont activés après avoir rencontré des antigènes spécifiques. Des études récentes (en 2023) ont mis en évidence la diversité phénotypique et fonctionnelle parmi les lymphocytes T CD8 naïfs, révélant leur hétérogénéité Lee, S. W., Lee, G. W., Kim, H. O. et Cho, J. H. Shaping heterogeneity of naive CD8(+) T cell pools. Immune Netw. 23, e2 (2023).. La capacité des lymphocytes T CD8 à induire la cytotoxicité a été initialement découverte dans le contexte de maladies infectieuses... Après l’infection, les lymphocytes T CD8 naïfs prolifèrent et se différencient en lymphocytes T CD8 effecteurs, leur permettant d’éliminer efficacement les cellules infectées et de protéger l’hôte d’une infection grave. Après la disparition de l'antigène, une fraction des lymphocytes T CD8 effecteurs se différencient en cellules mémoire, qui peuvent immédiatement proliférer lors d'une réexposition à l'antigène, garantissant ainsi une réponse immunitaire rapide et robuste... Cependant, lorsque les lymphocytes T CD8 sont soumis à une stimulation antigénique persistante, comme dans le cas d’infections virales chroniques ou de tumeurs, ils s’épuisent, ce qui altère leur réponse à une stimulation antigénique ultérieure....
Développement et activation vignette|redresse=1.5|Développement, activation et différenciation des lymphocytes T CD8+. Les lymphocytes T CD8+ se développent à partir de cellules souches hématopoïétiques CD34+ situées dans la moelle osseuse, qui expriment CD2, CD5 et CD7 avant de quitter la moelle osseuse et d'entrer dans le thymus pour devenir des progéniteurs lymphoïdes exprimant CD3, et subissent ensuite un double négatif ( CD8-CD4-) et une phase double positive (CD8+ CD4+) pour finalement devenir des thymocytes CD8+ simples positifs. Ces cellules sont sélectionnées par des clones positifs et négatifs pour devenir des cellules CD8+ TCR-αβ et sont libérées dans la circulation. Les cellules présentatrices d'antigènes telles que les cellules dendritiques présentent généralement des peptides antigéniques endogènes par le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I. Les lymphocytes T CD8+ sont activés par la reconnaissance de peptides antigéniques par les co-récepteurs CD8+ sur les TCR et les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes T CD8+ activés peuvent conduire à une expansion clonale de lymphocytes T CD8+ spécifiques de l'antigène, qui se différencient ensuite en cellules effectrices ou mémoires.
Les lymphocytes T CD8+ peuvent exercer des effets immunitaires antiviraux ou antitumoraux en agissant de façon directes ou indirectes sur les cellules cibles. Les principales voies de destruction sont : a) provoquer l'apoptose des cellules cibles par la libération de lysozyme lors de contact intercellulaire ; b) agir sur le récepteur Fas exprimé par les cellules cibles via le ligand Fas conduisant à l'apoptose des cellules cibles par une voie dépendante de la cystéine ; et c) induire indirectement la mort des cellules tumorales périphériques par la sécrétion de cytokinesAude Magerus-Chatinet, Marie-Claude Stolzenberg, Maria S. Loffredo, Bénédicte Neven, Catherine Schaffner, Nicolas Ducrot, Peter D. Arkwright, Brigitte Bader-Meunier, José Barbot, Stéphane Blanche, Jean-Laurent Casanova, Marianne Debré, Alina Ferster, Claire Fieschi, Benoit Florkin, Claire Galambrun, Olivier Hermine, Olivier Lambotte, Eric Solary, Caroline Thomas, Francoise Le Deist, Capucine Picard, Alain Fischer, Frédéric Rieux-Laucat; FAS-L, IL-10, and double-negative CD4−CD8− TCR α/β+ T cells are reliable markers of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) associated with FAS loss of function. Blood 2009; 113 (13): 3027–3030. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2008-09-179630.
Fonctions vignette|redresse=1.5|Dynamique temporelle de la réponse des lymphocytes T CD8+ en cas d'infection aiguë. La taille de la population du virus (ligne rouge) et des lymphocytes T CD8+ (ligne bleue), ainsi que la réponse des lymphocytes T CD8+ et l’évolution de l’infection, sont indiqués. Lors de l’infection, les lymphocytes T CD8+ subissent une prolifération robuste et atteignent le pic d’expansion au jour 8, où les agents pathogènes sont rapidement éliminés. À ce stade, les lymphocytes T CD8+ peuvent être séparés en populations de lymphocytes T CD8+ effecteurs et à précurseurs de mémoire avec un marqueur de surface et un potentiel de différenciation distincts. La différenciation des lymphocytes T CD8+ effecteurs et mémoires est régulée par différents facteurs transcriptionnels et cytokines. La majorité des cellules CD8+ effecteurs subissent l'apoptose lors de la phase de contraction (8 à 15 jours) et laissent une sous-population se différenciant en à mémoire, tandis que les CD8+ à précurseurs de mémoire continuent de s'auto-renouveler et donnent naissance à des cellules T CD8+ à mémoire centrale et effectrice et des cellules à mémoire résidente dans les tissus plus de 30 jours après l'infection. Les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle essentiel dans la lutte contre les agents pathogènes intracellulaires ainsi que dans l’élimination des cellules cancéreuses. Les lymphocytes T CD8+ sont les principaux défenseurs contre l’infection virale, mais participent également à la défense contre les agents pathogènes bactériens et protozoaires.Lors de la stimulation antigénique, les lymphocytes T CD8+ naïfs subissent une expansion robuste pour donner naissance à des lymphocytes T effecteurs et mémoires. Les lymphocytes T effecteurs CD8+, connus sous le nom de lymphocyte T cytotoxique CD8+, peuvent directement induire la mort des cellules cibles par l'interaction entre le ligand Fas/Fas et la sécrétion de perforine, médiateur cytolytique, qui crée des pores dans les cellules cibles permettant l'administration de sérine protéases granulaires (granzymes), pour induire l'apoptose. Les lymphocytes T CD8+ mémoire offrent une protection rapide et forte lors de la redécouverte de l’antigène, ce qui est essentiel pour une immunité efficace et à long terme.
Au cours de la différenciation des lymphocytes T CD8+, des populations effectrices et mémoires hétérogènes ont été identifiées, notamment des lymphocytes T CD8+ effecteurs à courte durée de vie , des lymphocytes T CD8+ épuisés , des lymphocytes T CD8+ à mémoire longue , des précurseurs de mémoire CD8+ , les cellules T CD8+ à mémoire centrale et effectrice et les lymphocytes T à mémoire résidents dans les tissus , qui sont nommées en fonction de leur phénotype, de leur potentiel de différenciation et de leur fonctionnalité.
La dynamique de la réponse des lymphocytes T CD8+ aux infections aiguës a été étudiée de manière approfondie La réponse des lymphocytes T CD8+ spécifiques à un antigène peut être grossièrement divisée en étapes distinctes : la phase d'expansion (0 à 7 jours) où les lymphocytes T CD8+ les cellules prolifèrent activement ; le pic d’expansion (jour 8) où les lymphocytes T effecteurs CD8+ atteignent le nombre maximum et cessent de proliférer ; la phase de contraction (8 à 15 jours) où la majorité des lymphocytes T effecteurs CD8+ subissent l'apoptose ; et la phase de mémoire (> 30 jours) avec seulement une petite population de cellules survivent et se différencient en types distincts de cellules mémoire : CD44+CD62L− pour les lymphocytes à mémoire effectrice, CD44+CD62L+ pour les lymphocytes à mémoire centrale et CD69+CD103+ TRM H. Kay Chung, Bryan McDonald, Susan M. Kaech; The architectural design of CD8+ T cell responses in acute and chronic infection: Parallel structures with divergent fates. J Exp Med 5 April 2021; 218 (4): e20201730. doi: https://doi.org/10.1084/jem.20201730 pour les lymphocytes T à mémoire résidents dans les tissusClaudia X. Dominguez, Robert A. Amezquita, Tianxia Guan, Heather D. Marshall, Nikhil S. Joshi, Steven H. Kleinstein, Susan M. Kaech; The transcription factors ZEB2 and T-bet cooperate to program cytotoxic T cell terminal differentiation in response to LCMV viral infection. J Exp Med 16 November 2015; 212 (12): 2041–2056. doi: https://doi.org/10.1084/jem.20150186.
Arsenal cytotoxique vignette|left|redresse=1.5|Les voies de destruction des CD8+. (A) Les composants des granules lytiques -granzymes , perforine et serglycine - sont triés pour être transportés vers les endosomes précoces , puis transitent par les corps multivésiculaires et les endosomes tardifs jusqu'aux granules lytiques matures : les granules monocœurs ou les granules multicœurs , s'accumulant sous forme de complexes multimoléculaires maintenus ensemble par la serglycine . Lors de la formation de la synapse immunologique, les granules monocœurs sont mobilisées au contact cellule-cellule libérant des complexes granzymes-perforines solubles qui sont absorbés par la cellule cible grâce à l'activité de formation de pores de la perforine. Dans les granules multicœurs , les complexes granzymes , perforine et serglycine sont enfermés dans une coque glycoprotéique enrichie en thrombospondine-1 pour former les particules d'attaque supramoléculaires. les granules multicœurs subissent une fusion avec la membrane avec une cinétique retardée par rapport aux granules monocœurs et libèrent leur cargaison de particules d'attaque supramoléculaires, qui sont absorbées par la cellule cible via un mécanisme encore non identifié. L'arsenal comprend les granules lytiques dont les particules d'attaque supramoléculaires et les granules FasL et.
Granule lytique Les granules lytiques ont été initialement caractérisées comme des vésicules de 300 à 1 100 nm constituées d'un noyau dense aux électrons, souvent entouré de microvésicules de 30 à 70 nm entourées par la membrane externe délimitante. Le fractionnement de la granule lytique a permis l'identification de leur contenu cytotoxique, constitué d'une batterie de sérine protéases avec différentes spécificités de substrat, les granzymes, et perforines , une protéine présentant une homologie structurelle et fonctionnelle avec les toxines bactériennes porogènes, regroupés sur un échafaudage de protéoglycane serglycine dans le noyau dense. De plus, les granules lytiques contiennent l’isoforme de la granulysine, une protéine perturbatrice de membrane semblable à la saposine. L'origine lysosomale des granules lytiques , notamment le faible pH et la présence d'hydrolases lysosomales (par exemple la cathepsine D) et de glycoprotéines membranaires lysosomales (par exemple la lysosomal-associated membrane protein 1 ou LAMP-1). L'enveloppe multivésiculaires des granules lytiques est également enrichi en récepteur mannose 6-phosphate (CI-MPR), qui transporte les hydrolases acides vers les lysosomes et de récepteurs des lymphocytes T et intégrines dans le cortex multivésiculaire.