vignette|Ostéoclaste mature. Les noyaux sont représentés en bleu (colorés au Hoechst 33342) ; La F-actine est représentée en rouge (colorée à la phalloïdine). La cellule présente un anneau d'actine mature et évolue vers une grande ceinture de podosomes périphérique. L' ostéoclaste est une cellule géante multinucléée osseuse d’un diamètre de d'origine hématopoïétique, qui se forment à la suite de la fusion de macrophages entraînés par la production de deux cytokines essentielles dérivées du micro-environnement médullaire : le facteur de stimulation des colonies de macrophages (M-CSF acronyme de macrophage colony-stimulating factor) et l'activateur des récepteurs nucléaires. ligand du facteur kappa B (RANKL) .
L’os est un tissu dynamique qui nécessite constamment l’élimination des os anciens et endommagés et la génération d’os nouvellement synthétisés pour restaurer l’intégrité structurelle. À cette fin, deux principaux types de cellules existent : les ostéoclastes et les ostéoblastes.
Les ostéoclastes possèdent une machinerie efficace responsable de la dissolution minérale et de la dégradation d'une grande quantité de matrice osseuse organique et de cartilage minéralisé . De multiples pathologies sont associées au dysfonctionnement des ostéoclastes, y compris la maladie osseuse de Paget, où les déterminants génétiques conduisent à une plus grande sensibilité des précurseurs des ostéoclastes aux cytokines pro-différenciées, à la formation d'ostéoclastes géants et hypernucléés et à une capacité accrue à résorber la matrice osseuse . Compte tenu de la variété de cellules présentes dans la moelle osseuse, il n’est pas surprenant que l’os soit également le site de plusieurs tumeurs et métastases . Bien qu’il soit largement admis que les ostéoclastes ne subissent pas de transformation néoplasique, de plus en plus de preuves démontrent leur implication indirecte dans le processus de tumorigenèse et leur soutien aux cellules cancéreuses . Origine vignette|redresse=1.5|Les deux origines de l'ostéoclaste. La zone de scellement (sealing zone) et de la bordure ébouriffée (ruffled border) sont représentées L'ostéoclastogenèse commence par la stimulation des cellules souches hématopoïétiques dérivées de la moelle osseuse pour qu'elles se transforment en cellules mononucléées . Cette phase nécessite l'activation du facteur de transcription PU.1 . Les cellules mononucléées sont soit présentes dans la moelle osseuse et stimulées pour devenir des précurseurs des ostéoclastes, soit introduites dans la circulation sanguine jusqu'à ce qu'elles retournent dans l'os pour y être résorbées et s'y différencier en ostéoclastes matures . La survie, la prolifération et la différenciation des ostéoclastes et de leurs précurseurs sont assurées par la signalisation M-CSF (acronyme de macrophage colony-stimulating factor), qui entraîne l'activation des voies de signalisation MAPK/ERK et des voies de signalisation PI3K/AKT . Le RANKL, une protéine transmembranaire de type II produite par les ostéoblastes sous forme de molécule soluble libérée protéolytiquement , est indispensable à la maturation des ostéoclastes et à leur activation complète. En réponse à la liaison à son récepteur RANK, une voie de signalisation en cascade est déclenchée, qui détermine le recrutement de TRAF6 dans le domaine intracellulaire de RANK et aboutit à l'activation en aval de facteurs de transcription ostéoclastogènes, tels que NF-κB, le facteur de transcription AP-1, la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'adénosine monophosphate cyclique (CREB) et le facteur nucléaire des cellules T activées 1 (NFATc1 acronyme de Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1) . Le processus de fusion est essentiel à la formation d'ostéoclastes volumineux et multinucléés . Plusieurs facteurs régulent la fusion des ostéoclastes, qui peuvent être divisés en molécules régulées par RANKL (CD9, ATP6V0d2 (acronyme de ATPase, H+ transporting, lysosomal 38kDa, V0 subunit d2) et la dendritic cell-specific transmembrane protein (DC-STAMP) et celles qui ne dépendent pas de la stimulation de RANKL (CD44, CD47 et TREM2) . Parmi eux, DC-STAMP est le facteur de fusion principal . Les ostéoclastes matures atteignent un diamètre énorme (20 à 100 µm), essentiel pour la fixation au site de résorption osseuse et de dégradation de la matrice, creusant une fosse dans le tissu osseux .
Structure Les ostéoclastes actifs résorbant les os présentent une polarisation cellulaire particulière, avec la membrane apicale faisant face à la surface osseuse, -constituée de la zone de scellement (sealing zone) et de la bordure ébouriffée (ruffled border)-, et la membrane plasmique basolatérale.
La zone de scellement est le résultat d'une réorganisation du cytosquelette visant à former un anneau riche en actine F pour assurer l'attachement étroit de l'ostéoclaste à la matrice extracellulaire . À mesure que l'ostéoclaste se prépare à résorber l'os, il forme une bordure ébouriffée, un organite résorbant constitué de vésicules fusionnées acidifiées intracellulaires, qui représente le site où se produit la résorption osseuse . Contrairement à d'autres cellules lytiques , les ostéoclastes organisent un compartiment acidifié lysosomal extracellulaire, généralement appelé lacune de Howship, dans lequel des enzymes lytiques, telles que la cathepsine K , la métalloprotéase matricielle 9 et la phosphatase acide tartrate-résistante, sont sécrétées par des vésicules porteuses de protéase . Ainsi, les ostéoclastes ont évolué pour utiliser les lysosomes pour effectuer l’une des tâches les plus difficiles de notre corps, à savoir excaver l’os minéralisé.
Rôle
La dissolution des minéraux commence par la sécrétion d'ions chlorure (Cl−) et l'activation des pompes vacuolaires à protons consommatrices de H+- et d'adénosine triphosphate à travers la bordure ondulée . Les ions chlorure suivent passivement les protons (H+) à travers le canal chlorure présent sur la bordure froissée, et la sortie combinée de H+ et Cl− acidifie le compartiment de résorption, atteignant un environnement à faible potentiel hydrogène (∼4) . La création d'un compartiment acide favorise non seulement le début de la dissolution de la matrice et l'activation des enzymes lytiques , mais stimule également directement les ostéoclastes, induisant une augmentation significative de la concentration intracellulaire de Ca2+, qui agit par l'intermédiaire de la calmoduline pour stimuler l'activité de la calcineurine. La calcineurine, en fait, éloigne le domaine auto-inhibiteur de son site catalytique pour la déphosphorylation du signal de localisation nucléaire NFATc1 (Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1) . En conséquence, la translocation de NFATc1 vers le noyau stimule davantage la résorption, permettant l'expression de marqueurs ostéoclastogéniques, tels que DC-STAMP (dendritic cell-specific transmembrane protein), la phosphatase acide tartrate-résistante, la cathepsine K et plusieurs intégrines, qui déterminent la maturation complète des ostéoclastes .
La principale enzyme impliquée dans la digestion matricielle est la cathepsine K, avec la participation d'autres enzymes protéolytiques appartenant aux grandes familles des protéinases à cystéine et des métalloprotéinases matricielles Everts, V., Korper, W., Hoeben, K. A., Jansen, I. D., Bromme, D., Cleutjens, K. B., et al. (2006). Osteoclastic Bone Degradation and the Role of Different Cysteine Proteinases and Matrix Metalloproteinases: Differences between Calvaria and Long Bone. J. Bone Miner Res. 21, 1399–1408. doi:10.1359/jbmr.060614. L'épuisement ou l'inhibition de la cathepsine K entraîne une réduction globale de l'efficacité de la résorption osseuse, interrompant le trafic vésiculaire intracellulaire tout en maintenant toutes les autres fonctions des ostéoclastes, telles que la formation cellulaire, l'activation et le processus de sécrétion .
Il est intéressant de noter qu'il existe des ostéoclastes spécifiques au site osseux, qui utilisent un répertoire enzymatique différent au cours de la fonction de résorption osseuse . Par exemple, les ostéoclastes résidant dans la calvaria ou l'os scapulaire, bien qu'ils expriment des cathepsines, utilisent préférentiellement les métalloprotéinases matricielles pour leur dégradation . Une autre différence remarquable entre les groupes d'ostéoclastes qui peuplent différents sites osseux est la quantité de phosphatase acide tartrate-résistante libérée au niveau des sites de remodelage osseux . Les ostéoclastes de la calvaria présentent des niveaux accrus de la phosphatase acide tartrate-résistante - jusqu'à 25 fois plus élevés - par rapport aux niveaux détectés au niveau des sites d'os longs, susceptibles de compenser l'activité plus faible de la cystéine protéinase susmentionnée et également de dégrader les protéines non collagènes de ce type d'os .
Le couple ostéoclaste-ostéoblaste dans le maintien du tissu osseux vignette|redresse=1.5|L'ostéoblaste sécrète la protéine RANKL qui se lie au récepteur RANK, permettant la maturation de l'ostéoclaste ; les ostéoblastes sécrètent également de l'ostéoprotégérine , empêchant la liaison de RANKL à RANK et inhibant la maturation de l'ostéoclaste.
L'activité de résorption des ostéoclastes doit être neutralisée pour éviter une érosion osseuse excessive. À cette fin, les ostéoblastes, en plus du RANKL , produisent de l'ostéoprotégérine , le récepteur leurre soluble du RANKL qui inhibe sélectivement la liaison du RANK et du RANKL, en raison de l'homologie avec les membres de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale, bloquant ainsi l'ostéoclastogenèse Lacey, D. L., Timms, E., Tan, H.-L., Kelley, M. J., Dunstan, C. R., Burgess, T., et al. (1998). Osteoprotegerin Ligand Is a Cytokine that Regulates Osteoclast Differentiation and Activation. Cell 93, 165–176. doi:10.1016/s0092-8674(00)81569-x. Ainsi, les ostéoblastes peuvent être considérés comme des régulateurs de l’activation et de l’inhibition des ostéoclastes.
Les ostéoclastes agissent sur les cellules de la lignée des ostéoblastes produisant plusieurs protéines, soit associées aux exosomes (par exemple, RANK), libérées de l'os résorbé, soit sécrétées, et ils interagissent également directement avec les ostéoblastes via des protéines liées à la membrane . La capacité des ostéoclastes à réguler les ostéoblastes, même indépendamment de leur activité de résorption, a été observée avec la formation de nodules minéralisés dans des cultures d'ostéoblastes en présence d'un milieu conditionné dérivé d'ostéoclastes cultivés sur du plastique, et ne libérant donc pas de produits de dégradation . Néanmoins, les sous-produits de la dégradation osseuse ont certainement un impact sur la différenciation des ostéoblastes. En effet, le facteur de croissance transformant β libéré est capable de favoriser le recrutement de cellules souches myéloides sur le site remodelé, en activant la mammalian target of rapamycin . En outre, la libération facteur de croissance 1 ressemblant à l'insuline, c'est-à-dire IGF-I et IGF-II, ainsi que de la protéine osseuse morphogénétique et du platelet-derived growth factor (PDGF), soutiennent en outre le recrutement des cellules souches médullaires et stimulent l'expansion, la migration et la différenciation des progéniteurs des ostéoblastes. , améliorant ainsi la formation osseuse .