Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, est un composé chimique utilisé comme antalgique (anti-douleur) et antipyrétique (anti-fièvre), qui figure depuis le début des années 1950 parmi les médicaments les plus communément utilisés et prescrits au monde.
Il est indiqué dans le traitement des douleurs d'intensité faible à modérée, seul ou en association avec d'autres analgésiques (opioïdes entre autres). Il est très populaire car il a moins de contre-indications que les autres antalgiques et jouit d'une bonne image auprès du public.
Son mécanisme est complexe et reste relativement méconnu. Il diminue la fièvre, mais pas par le même mécanisme que l'aspirine ou l'ibuprofène, qui agissent sur l'inflammation.. Son mécanisme d'action serait principalement lié à une inhibition de la cyclooxygénase 3.
Le paracétamol est le médicament le plus prescrit en France, et même la base des trois médicaments les plus prescrits (noms commerciaux : Doliprane, Dafalgan, Efferalgan), qui totalisent plus de de boîtes en 2025.
Toutefois, au-delà de , ou en cas d'usage au long cours, le paracétamol présente une sévère toxicité pour le foie par production d'un métabolite hépatotoxique, la N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). En cas de surdose ou d'interactions médicamenteuses, le paracétamol est très toxique pour le foie et peut entraîner la mort par hépatite fulminante. C'est pourquoi il est fortement contre-indiqué chez les personnes souffrant d'insuffisance hépatique. La N-acétylcystéïne est un précurseur du glutathion qui diminue la toxicité du paracétamol en inactivant le métabolite toxique du paracétamol NAPQI (N-acétyle-p-benzoquinone imine). Cet antidote est plus efficace s'il est administré dans les huit heures qui suivent l'ingestion de paracétamol. Après , le bénéfice de l'antidote est discutable, mais il doit cependant être administré. Si le degré de toxicité est incertain, de la N-acétylcystéïne doit être administrée jusqu'à ce qu'une intoxication soit exclue. Une dose de charge de en de glucosé à 5 % administrée en est suivie par des doses d'entretien de dans de glucosé à 5 % administrés en quatre heures, puis dans de glucosé à 5 % administrés en seize heures. Chez l'enfant, il faut parfois ajuster le dosage pour diminuer le volume total de liquide qui est administré ; une consultation dans un centre antipoison est recommandée.
Étymologie Le nom « paracétamol » vient de la contraction de para-acétyl-amino-phénol. Acétaminophène quant à lui provient de N-acétyl-para-aminophénol. Il est appelé acétaminophène dans les pays utilisant la dénomination USAN (United States Adopted Name) : au Canada, aux États-Unis, au Mexique, en Colombie, au Japon, en Corée du Sud, à Hong Kong et en Iran. Dans les pays utilisant la dénomination commune internationale, on emploie le nom « paracétamol ».
Historique L'usage d'antipyrétiques remonte à l'Antiquité. Il s'agissait alors de préparations à partir de composés naturels d'écorces de cinchonaJames J. Gormley, , Better Nutrition, mars 1996, résumé (consulté le ). dont dérive la quinine, ou d'écorce de saule, soit du salicylate dont dérive l'aspirine. Ce genre de principe actif est aujourd'hui fabriqué en laboratoire par synthèse chimique et non plus extrait directement de substances naturelles.
Ainsi, Harmon Northrop Morse synthétisa dès 1878 une substance baptisée acétylaminophénolMerck index, , 1989 . Morse, H. N. (1878), . 11 (1) : 232–233. ., sans toutefois lui attribuer une quelconque propriété médicale, et c'est seulement presque quatre-vingts ans plus tard qu'elle fut commercialisée comme médicament sous le nom de paracétamol.
Dans les années 1880, d'autres produits sont utilisés comme remède contre la douleur et la fièvre. En 1883, Hoechst commercialise la kaïrine découverte par Wilhelm FisherWalter Sneader, .. BASF ne pousse guère son antipyrétique, la thalline, mise au point vers 1885. L'acétanilide (1886) et la phénacétine (1887) sont utilisées avant qu'on ne constate les graves effets secondaires de leur administration. En 1897, l'aspirine est synthétisée par Felix Hoffmann et est un grand succès des Laboratoires Bayer alors que ses inconvénients ne sont pas encore connus. L'acétylaminophénol, futur paracétamol a réapparu dans le sillage de ces découvertes et les premières études sur ses propriétés antipyrétiques et antalgiques sont conduites à la fin du .
En 1886, le professeur Adolf Kussmaul, de l'université de Strasbourg, étudie l'effet antiparasitaire du naphtalène. Ses deux jeunes assistants, Arnold Cahn et Paul Hepp, à court de produit pour leurs expériences, décident de se ravitailler auprès d'un pharmacien de la ville, qui leur fournit par erreur de l'acétanilide. En reprenant leur étude, ils sont intrigués par les effets antipyrétiques qu'ils obtiennent avec ce produit. C'est donc grâce à une erreur providentielle que les propriétés de l'acétanilide contre la fièvre sont découvertes.
En 1861, Schuchardt avait découvert les propriétés antipyrétiques de l'aniline, substance servant à la production d'acétanilide. Mais du fait d'effets toxiques prononcés, l'aniline n'eut alors pas d'utilisation en thérapeutique. Ses propriétés antalgiques furent découvertes plus tard. L'acétanilide est en effet l'ancêtre de la phénacétine et du paracétamol..
Paul Hepp a un frère qui travaille pour une petite compagnie, Kalle, qui fabrique de l'acétanilidePetite histoire du médicament.. Il propose à celle-ci d'utiliser sa découverte et de lancer sur le marché l'acétanilide afin de concurrencer l'antipyrineLa phénazone ou antipyrine est largement utilisée pendant l'épidémie de grippe dite à tort "espagnole" de 1918 ( Philippe Albou, Histoire du traitement de la fièvre avant l'aspirine, Lire en ligne). et l'acide salicylique. Et l'acétanilide devient le principe actif d'un médicament commercialisé sous le nom d'antifébrine.
À la fin des , la fabrication des colorants était accompagnée de celle d'un produit dont on ne connaissait pas d'usage et qui était disponible à bas prix : le paranitrophénol, avec une structure chimique assez similaire à l'acétanilide. Carl Duisberg, responsable de la recherche et des brevets chez Bayer AG demanda à son équipe de trouver un moyen d'exploiter le paranitrophénol. Oscar Hinsberg eut l'idée de le transformer en acétophénitidine. La démarche de création de cette substance fut purement commerciale mais par chance des tests montrèrent qu'elle semblait avoir des effets similaires quoique plus puissants que l'antifébrine et provoquait moins d'effets indésirables. Duisberg décida de mettre la nouvelle molécule en production et de la commercialiser à partir de 1888Mary Ellen Bowden, Amy Beth Crow, Tracy Sullivan, , . sous le nom de marque « phénacétine » , sur courses.chem.psu.edu..
L'acétanilide et la phénacétine, n'ayant pas la même rapidité ni la même durée d'action, permettaient aux praticiens d'ajuster leurs prescriptions Janice Rae McTavish, .. Cependant, l'acétanilide était très toxique et de nombreuses recherches furent consacrées à l'élaboration de molécules mieux tolérées.
Le paracétamol ou acétaminophène avait été isolé dans les urines des personnes ayant consommé de la phénacétine. En 1889, le scientifique allemand Karl Morner découvrit que ce métabolite de la phénacétine semblait être un produit efficace contre la douleur et la fièvre. Cette hypothèse formulée dès 1894 fut cependant largement ignorée à l'époqueFrançois Chast, Histoire contemporaine des médicaments, édition La Découverte..
En effet, en 1893, un médecin allemand, Joseph von Mering, avait comparé les propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol et de la phénacétine ainsi que leurs toxicités respectives et avait tiré de cette étude la conclusion, erronée, que le paracétamol était plus néphrotoxique que la phénacétine. Sa notoriété avait alors fait que ce jugement n'a pas été contesté, et que le paracétamol fut encore délaissé pendant un demi-siècle.
La phénacétine était quant à elle largement employée dans les névralgies sous le nom de VeganinePhilippe Albou, Histoire du traitement de la fièvre avant l'aspirine, En ligne.. Sa toxicité pour les reins fut démontrée plus tard et cela entraîna son retrait du marché.
L'acétanilide et la phénacétine ont été en concurrence avec l'aspirine jusqu'à la fin de la Seconde Guerre mondiale. En 1938, la Food and Drug Administration, qui appliquait des règles plus strictes à la suite de l'adoption, cette même année, du , avait retiré brièvement du marché la phénacétine, suspectée d'être cause d'agranulocytose Mary Ellen Bowden, Amy Beth Crow, Tracy, Sullivan , .. Puis les travaux de David Lester et Léon Greenberg de l'université YaleIls ont publié une série de trois articles : L. A. Greenberg, D. Lester, « », 88 (1), 1946, , lire en ligne ; D. Lester, L. A. Greenberg, R.P. Carroll (1947), « », 90 (1), 1947, , lire en ligne ; L. A. Greenberg, D. Lester, « », 90 (2), 1947, , lire en ligne. et ceux de Flinn et Brodie de l'université de New York confirmèrent l'hypothèse de 1894 de Karl Morner selon laquelle l'acétaminophène ou paracétamol était un produit efficace contre la douleur et la fièvreCes quatre chercheurs font également partie de l' fondé en 1939 Mary Ellen Bowden, Amy Beth Crow, Tracy Sullivan in ..
En 1946, l' propose une bourse au afin d'étudier les problèmes associés aux agents analgésiques. Bernard Brodie et Julius Axelrod sont désignés pour étudier le lien présumé entre les agents non dérivés de l'aspirine et le développement de la méthémoglobinémie. En 1948, ils publient leur étude. qui démontre que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acétyl p-aminophénol, et que seul ce métabolite est actif contre la douleur ..
vignette|gauche|Julius Axelrod démontre en 1948 que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acétyl p-aminophénol (ou paracétamol), métabolite possédant une activité antalgique et mieux toléré que ce que l'on croyait jusqu'alors.
Ils démontrent également que l'administration d'acétanilide est responsable de la formation de méthémoglobine, mais ils ajoutent que l'agent responsable est peut-être la phénylhydroxylamine, et non pas le paracétamol comme on le croyait auparavant .. Ils suggèrent donc aux industriels de remplacer l'acétanilide, responsable de la méthémoglobinémie, par l'acétaminophène , 1946-1958. Lire en ligne. .. Il y a alors un regain d'intérêt pour le paracétamol, du fait de ses propriétés antalgiques et antipyrétiques, et de sa bonne tolérance apparente.
En , ces résultats et d'autres furent présentés à New York lors d'un symposium organisé par le . Peu de temps avant, au vu des études des équipes de Yale et de New York, des sociétés pharmaceutiques américaines commencent à produire quelques spécialités à base de paracétamol sans chercher toutefois à en pousser la vente, car elles vendent déjà de l'aspirine. En 1950, le Triagesic est commercialisé aux États-Unis. Ce mélange de paracétamol, d'aspirine et de caféine est la cause de trois cas graves d'agranulocytose. le Triagesic est retiré du marché en 1951 avant que l'on ne s'aperçoive que le paracétamol n'y était pour rien.. En 1953, les laboratoires Sterling-Winthrop Co sont les premiers à commercialiser le paracétamol sous l'appellation Panadol sur le marché britannique Walter Sneader, , . ; producteurs d'aspirine, ils ne cherchent pas à introduire le Panadol aux États-Unis. Ce sont les laboratoires MacNeil qui vont saisir l'importance des découvertes et déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché qui leur sera accordée par la en 1955. En 1955., les , une entreprise de Pennsylvanie, lancent le : c'est un sirop pour enfant contre la fièvre et la douleur, présenté dans une boîte rouge en forme de camion de pompier . En ligne sur chemheritage.org, le site de la (consulté en ). et qui était disponible sans ordonnance à partir de 1960..