Interleucina 15

A interleucina 15 (IL-15 ou IL15) é unha proteína citocina con función reguladora estruturalmente similar á IL-2. Igual que a IL-2, a IL-15 exerce a súa sinalización uníndose a un complexo composto pola cadea beta do receptor de IL-2/IL-15 (tamén chamado CD122) e a cadea gamma común (gamma-C, CD132). A IL-15 segrégana os fagocitos mononucleares e algunhas outras células despois da infección por un virus. Esta citocina induce a proliferación das células asasinas naturais do sistema inmunitario, as cales teñen como misión principal matar células infectadas por virus, destruíndo así o virus e detendo a súa propagación.

Expresión

A interleucina 15 descubriuse en 1994 en dous laboratorios diferentes, e caracterizouse como un factor de crecemento de células T. A IL-15, xunto coas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, o G-CSF, e o GM-CSF, pertence á familia de citocinas de feixe de catro hélices α.

A IL-15 exprésana constitutivamente un gran número de tipos celulares e de tecidos, como os monocitos, macrófagos, células dendríticas, queratinocitos, fibroblastos e neuronas. Como é unha citocina pleiotrópica, xoga un importante papel nas inmunidades innata e adaptativa.

Xene

A IL-15 é unha glicoproteína de 14-15 kDa codificada polo xene IL15 da rexión 4q31.21, de 34 kb, situada no cromosoma 4 humano, e, nos ratos, por un xene da rexión central do cromosoma 8. O xene humano da IL-15 comprende nove exóns (numerados de 1 a 8 e ademais o 4A) e oito intróns, catro dos exóns (do 5 ao 8) codifican a proteína madura (Figura 1).miniatura|Figura 1. A IL -15 é unha glicoproteína de 14-15 kDa codificada en humanos por un xene con nove exóns e oito intróns. A proteína madura está codificada nos exóns do 5 ao 8.

Descubríronse dúas variantes de transcrición orixinadas por splicing alternativo deste xene que codifican a mesma proteína. A isoforma identificada orixinalmente ten un longo péptido sinal de 48 aminoácidos (IL-15 LSP), consta dunha rexión non traducida 5' (5'-UTR) de 316 pb, unha secuencia codificante de 486 pb e unha rexión C-terminal 3'-UTR de 400 pb. A outra isoforma (IL-15 SSP) ten un péptido sinal curto de 21 aminoácidos codificado polos exóns 4A e 5. Ambas as isoformas comparten 11 aminoácidos entre as secuencias sinal da rexión N-terminal. Aínda que ambas as isoformas producen a mesma proteína madura, diferéncianse no seu destino intracelular. A isoforma IL-15 LSP foi identificada no aparato de Golgi, nos endosomas temperáns e no retículo endoplasmático. A IL-15 LSP existe en dúas posibles formas: segregada e unida a membranas, especialmente nas células dendríticas. Por outra parte, a isoforma IL-15 SSP non se segrega e parece estar restrinxida ao citoplasma e núcleo celular, onde desempeña un importante papel na regulación do ciclo celular.

Nos ratos demostrouse que as dúas isoformas do ARNm da IL-15 se xeran por splicing alternativo. A isoforma que ten un exón 5 alternativo que contén outro sitio de empalme 3', ten unha alta eficacia traducional, e o produto carece dos dominios hidrofóbicos na secuencia sinal N-terminal. Isto indica que a proteína que deriva desta isoforma está localizada intracelularmente. A outra isoforma co exón 5 normal, que se xera por splicing integral (eliminación) do exón 5 alternativo, pode liberarse fóra da célula.

Aínda que o ARNm de IL-15 pode encontrarse en moitas células e tecidos, como os mastocitos, células cancerosas ou fibroblastos, esta citocina prodúcese como proteína madura principalmente nas células dendríticas, monocitos e macrófagos. Esta discrepancia entre o amplamente distribuído que está o ARNm desta proteína e a limitada produción da proteína podería ser explicada pola presenza de varios codóns de iniciación situados augas arriba, que son doce codóns nos humanos e cinco nos ratos, os cales poden reprimir a tradución do ARNm de IL-15. Os ARNm inactivos traducionalmente almacénanse dentro da célula e poden ser inducidos por un sinal específico. A expresión da IL-15 pode ser estimulada por citocinas como o GM-CSF, o ARNm de dobre cadea, oligonucleótidos CpG non metilados, o lipopolisacárido (LPS) a través de receptores de tipo Toll (TLR), o interferón gamma (IFN-γ) ou despois da infección por virus herpes, Mycobacterium tuberculosis e Candida albicans (Figure 2). miniatura|Figura 2. A isoforma identificada orixinalmente, ten un longo péptido sinal de 48 aminoácidos (IL-15 LSP). A outra isoforma (IL-15 SSP) ten un péptido sinal curto de 21 aminoácidos codificados polos exóns 4A e 5. Ambas as isoformas comparten 11 aminoácidos nas secuencias sinal do péptido líder.

Sinalización

miniatura|Figura 3. O principal mecanismo de sinalización da IL-15 é a presentación en trans, a cal é mediada polo complexo unido a membranas IL-15/IL-15Rα. A vía de sinalización de IL-15 empeza coa unión ao receptor IL-15Rα, seguido da presentación ás células veciñas que levan o complexo IL-15Rβγc na súa superficie. miniatura|Figura 4. A IL-15 únese só ao receptor IL-15Rα cunha afinidade relativamente alta (Ka = 1,1011/M). Pode unirse tamén ao complexo de sinalización IL-15Rβγc cunha afinidade máis baixa (Ka = 1,109/M). miniatura|Figura 5. A vía de sinalización de IL-15 empeza coa súa unión ao receptor IL-15Rα, e a presentación a continuación ás células veciñas que posúan na súa membrana o complexo IL-15Rβγc. Despois da unión, a subunidade IL-15β activa a quinase Janus 1 (Jak1) e a subunidade γc da quinase Xano 2 (Jak2), o que produce a fosforilación e activación de STAT3 e STAT5. Debido a que IL-2 e IL-5 comparten subunidades do receptor, ambas as citocinas teñen efectos augas abaixo similares, incluíndo a indución de linfomas de células B (Bcl-2), a vía da quinase MAP (proteína quinase activada por mitóxeno) e a fosforilación de Lck (proteína tirosina quinase activada por linfocitos) e a quinase Syk (tirosina quinase do bazo), o cal orixina unha proliferación e maduración celular. miniatura|Figura 6. O segundo mecanismo de acción de IL-15 é a presentación en cis, cando IL-15 é presentada polo IL-15Rα ao complexo de sinalización 15Rβγc da mesma célula. Este mecanismo está mediado pola flexibilidade C-terminal que pode ter unha unha zona linker de 32 aminoácidos e/ou a rexión PT de 74 aminoácidos.

O principal mecanismo de acción da IL-15 parece ser a sinalización xustácrina ou contacto célula-célula. Tamén inclúe a sinalización intrácrina e reversa. A IL-15 foi caracterizada inicialmente como unha molécula soluble. Posteriormente, viuse que a IL-15 tamén existía como forma unida a membranas, que en realidade era a forma principal da IL-15. Na forma unida a membranas, esta proteína pode estar unida á membrana plasmática de forma directa ou ben ser presentada polo receptor IL-15Rα.

O principal mecanismo de sinalización de IL-15 é a presentación en trans, a cal está mediada polo complexo unido a membranas IL-15/IL-15Rα (Figura 3). A IL-15 únese só ao receptor IL-15Rα cunha afinidade relativamente alta (Ka = 1,1011/M). Pero tamén pode unirse ao complexo de sinalización IL-15Rβγc cunha afinidade menor (Ka = 1,109/M) (Figura 4).

A vía de sinalización de IL-15 empeza coa unión ao receptor IL-15Rα, e seguidamente prodúcese a presentación ás células veciñas que posúean na súa superficie celular o complexo IL-15Rβγc. Despois da unión a subunidade IL-15β activa a quinase Janus 1 (Jak1) e a subunidade γc da quinase Janus 2 (Jak2), o cal causa a fosforilación e activación de STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3, transdutor de sinais e activador da transcrición 3) e de STAT5. Debido a que a IL-2 e a IL-15 comparten subunidades do receptor, ambas as citocinas teñen efectos similares augas abaixo, incluíndo a indución de linfomas de células B (Bcl-2), a vía da quinase MAP (proteína quinase activada por mitóxeno) e a fosforilación de Lck (proteína tirosina quinase activada por linfocitos) e as quinases Syk (tirosina quinase do bazo), o cal leva a que se produza unha proliferación e maduración celular (Figura 5).

Nos mastocitos, a vía de sinalización do receptor de IL-15 (IL-15R) inclúe a Jak2 e STAT5 en vez da Jak1/3 e STAT3/5. A fosforilación dos STATs forma factores de transcrición e activa a transcrición dos xenes apropiados. A cadea β do IL-15R recruta e tamén activa encimas proteína tirosina quinases da familia Src, como Lck, Fyn e Lyn. Tamén activa a vía de sinalización de AKT e a fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e induce a expresión de factores de transcrición como c-Fos, c-Jun, c-Myc e NF-κB.

A IL-15 tamén pode unirse ao complexo de sinalización 15Rβγc cunha afinidade intermedia sen necesidade do receptor IL-15Rα. Despois da unión de IL-15 ao complexo de sinalización actívanse as quinases da familia Src, como Lck e Fyn, o cal seguidamente activa a vía de sinalización MAPK e PI3K. O segundo mecanismo de acción da IL-15 é a presentación en cis, que ocorre cando a IL-15 é presentada polo IL-15Rα ao complexo de sinalización 15Rβγc da mesma célula. Este mecanismo depende da flexibilidade C-terminal, a cal está mediada por un linker de 32 aminoácidos e/ou unha rexión PT de 74 aminoácidos (Figura 6).

Función

A interleucina 15 regula a activación e proliferación das células T e NK. Os sinais de supervivencia que manteñen as células T de memoria en ausencia de antíxeno proporciónaos a IL-15. Esta citocina está tamén implicada no desenvolvemento das células NK. En linfocitos de roedores, a IL-15 impide a apoptose ao inducir un inhibidor da apoptose, o BCL2L1/BCL-x(L). Nas persoas con enfermidade celíaca a IL-15 suprime de xeito similar a apoptose en linfocitos T ao inducir Bcl-2 e/ou Bcl-xL.

A función de IL-15 está mediada polo receptor de IL-15 (un receptor de hematopoetina). Algunhas subunidades do receptor de IL-15 son compartidas co receptor para outra interleucina relacionada, a interleucina 2 (IL-2), o que permite que ambas as citocinas compitan entre elas e que unha regule negativamente a actividade da outra. O número de células T de memoria CD8+ é controlado por un equilibrio entre a IL-15 e a IL-2. Cando a IL-15 se une ao seu receptor, actívanse a quinase JAK, e os factores de transcrición STAT3, STAT5, e STAT6 e provocan eventos de sinalización augas abaixo da ruta.

A IL-15 pode actuar como miocina, onde parece que desempeña un papel significativo na redución da graxa visceral (intraabdominal ou intersticial).Pedersen, Bente Klarlund. "Muscles and their myokines." The Journal of Experimental Biology 214, 337-346. © 2011. Published by The Company of Biologists Ltd.

Relación con doenzas

Virus de Epstein-Barr

Nas persoas cun historial de mononucleose infecciosa aguda (síndrome asociada coa infección primaria polo virus de Epstein-Barr), non se detectan linfocitos que expresen o receptor de IL-15 (IL-5R) mesmo 14 anos despois da infección.

Enfermidade celíaca

Recentes estudos indican que a supresión de IL-15 pode ser un tratamento potencial para a enfermidade celíaca mesmo coa posibilidade de impedir o seu desenvolvemento. Nun estudo en ratos nos que se bloqueou a IL-15 cun anticorpo observouse a reversión dos danos intestinais autoinmunes. Outro estudo en ratos atopou que estes podían comer glute sen desenvolver síntomas.

Inmunoterapia no cancro metastático

A IL-15 potencia a inmunidade antitumoral das células T CD8+ en modelos preclínicos. Está iniciándose un ensaio clínico en fase I para avaliar a seguiridade, dose, e eficacia antitumoral da IL-15 en pacientes con melanoma metastático e carcinoma de células renais nos National Institutes of Health dos Estados Unidos.

Notas

Véxase tamén Bibliografía

Categoría:Citocinas