miniatura|300x300px|Herdanza "interxeracional" (que se dilúe co tempo) fronte a "transxeracional" (que se mantén). A herdanza epixenética transxeracional (HET) é a transmisión de marcadores epixenéticos e modificacións dunha xeración a outra durante moitas xeracións posteriores sen alterar a estrutura primaria do ADN. Deste xeito, a regulación de xenes por mecanismos epixenéticos pode herdarse; a cantidade de transcritos e proteínas producidos pode ser alterada por cambios epixenéticos herdados. Porén, para que as marcas epixenéticas sexan herdables, deben encontrarse nos gametos dos animais, pero como as plantas carecen dunha liña xerminal definitiva e poden propagarse vexetativamente, poden herdarse as marcas epixenéticas presentes en calquera tecido.

É importante sinalar que a herdanza de marcas epixenéticas na xeración inmediatamente seguinte denomínase herdanza interxeracional. En ratos machos, o sinal epixenético mantense na xeración F1. En ratos femias, o sinal epixenético mantense na xeración F2 como resultado da exposición da liña xerminal no útero. Moitos sinais epixenétcos pérdense máis alá das xeracións F2/F3 e xa non son herdados, porque as seguintes xeracións non están expostas ao mesmo ambiente que as xeracións parentais. Cando os sinais se manteñen máis alá das xeracións F2/F3 a herdanza denomínase herdanza epixenética transxeracional (HET), porque os estímulos iniciais ambientais tiveron como resultado a herdanza de modificacións epixenéticas. Hai varios mecanismos da HET que se sabe afectan á reprogramación da liña xerminal, como o incremento transxeracional na susceptibilidade a doenzas, mutacións e herdanza do estrés. Durante a reprogramación da liña xerminal e a embrioxénese temperá en ratos, elimínanse as marcas de metilación para permitir que comece o desenvolvemento, pero a marca de metilación é convertida en hidroximetil-citosina para que sexa recoñecida e metilada unha vez que esa área do xenoma xa non é utilizada, o cal serve como memoria para esa marca de HET. Polo tanto, en condicións de laboratorio, as marcas de metilo herdadas son eliminadas e restauradas para asegurar que a HET aínda siga ocorrendo. Porén, a observación da HET nas poboacións naturais silvestres está aínda na súa infancia, xa que os estudos de laboratorio permiten usar sistemas máis manexables.

Os factores ambientais poden inducir as marcas epixenéticas (etiquetas epixenéticas) para algúns caracteres influídos epixeneticamente. Estes poden incluír, entre outros, cambios na temperatura, dispoñibilidade de recursos, exposición a contaminantes, compostos químicos e perturbadores endócrinos. A dose e niveis de exposición poden afectar a extensión da influencia dos factores ambientais sobre o epixenoma e o seu efecto en xeracións posteriores. As marcas epixenéticas poden dar lugar a unha ampla variedade de efectos, desde cambios fenotípicos menores a doenzas e trastornos complexos. As complexas vías de sinalización celular dos organismos multicelulares, como as plantas e os seres humanos fan que a comprensión dos mecanismos deste proceso hereditario sexa moi difícil.

Categorías epixenéticas

Hai mecanismos polos cales a exposición ambiental induce cambios epixenéticos ao afectar a regulación e expresión xénica. Coñécense catro clases de modificacións epixenéticas.

Bucles metabólicos autosostidos, nos cales o ARNm ou o produto proteico dun xene estimula a transcrición do xene; por exemplo, o xene Wor1 de Candida albicans. Moldes estruturais: as estruturas replícanse usando unha estrutura molde ou armazón do proxenitor. Isto inclúe, entre outras cousas, a orientación e arquitectura de estruturas citoesqueléticas, cilios e flaxelos. Os protozoos ciliados proporcionan un bo exemplo deste tipo de modificación. Nun experimento de Beisson e Sonneborn de 1985, demostrouse en Paramecium que se unha sección dos cilios é retirada e invertida, entón a proxenie dese Paramecium tamén presentará a estrutura dos cilios modificada por varias xeracións. Outro exemplo pode verse en prións, proteínas especiais alteradas que son capaces de cambiar a estrutura de proteínas normais para que coincida coa súa. Os prións úsanse a si mesmos como moldes e despois modifican o pregamento normal de proteínas normais similares a eles para que coincida co seu propio padrón de pregamento. Os cambios no pregamento da proteína teñen como resultado a alteración na función proteica normal. Esta transmisión da programación pode tamén alterar a cromatina e as histonas do ADN e pode transmitirse a través do citosol desde os proxenitores á súa descendencia durante a meiose. Modificación de histonas pola cal se regula a estrutura da cromatina e o seu estado transcricional. O ADN está enrolado formando un complexo ADN-proteína chamada cromatina no núcleo de células eucariotas. A cromatina consta de DNA e nucleosomas que están formados por un octámero de histonas. Os extremos N- e C-terminal das proteínas histonas son modificados postraducionalmente pola eliminación ou adición de grupos acetilo (acetilación de histonas), fosfato (fosforilación), metilo (metilación de histonas), ubiquitina (ubiquitinación), e grupos modificadores similares á ubiquitina (SUMOilación). As modificacións de histonas poden ser sinais epixenéticos transxeracionais. Por exemplo, a trimetilación da histona H3K4 (H34me3) e unha rede de xenes do metabolismo de lípidos interaccionan para incrementar a resposta transcricional de efectos obesoxénicos da HET. A HET tamén se pode observar en embrións de Drosophila pola exposición ao estrés por calor ao longo das xeracións. O estrés por calor inducido orixina a fosforilación de ATF-2 (dATF-2), o cal é necesario para a ensamblaxe da heterocromatina. Este evento epixenético era mantido ao longo de múltiples xeracións, pero co tempo o dATF-2 regresaba ao seu estado normal. ARNs non codificantes e codificantes.- Varias clases destes ARN están implicadas no HET a través do ARN almacenado pola nai, a tradución do ARNm (caso do miARN), e pequenas febras de ARN que interfiren coa transcrición (ARN que interacciona con piwi e ARN interferente pequeno) por medio de vías da interferencia de ARN. Nos últimos anos aumentaron os estudos que informaron das contribucións do ARN non codificante á HET. Un exemplo é o miARN alterado en ratos con trauma temperán. Ratos con trauma temperán con estrés de separación materna impredicible utilizáronse como modelo para identificar os efectos do miARN alterado no espermatozoide. En ratos con estrés de separación materna impredicible estaban afectadas as respostas comportamentais, e os niveis de insulina e os de glicosa sanguínea diminuían. En concreto, estes efectos eran máis graves nas xeracións F2 e F3. A expresión do miARN en ratos con estrés de separación materna impredicible estaba regulada á baixa no cerebro, soro sanguíneo e espermatozoide da xeración F1. Porén, o miARN non estaba alterado no espermatozoide na xeración F2, e os miARNs eran normais na xeración F3. Isto proporciona probas que apoian que as alteracións iniciais nos miARNs no espermatozoide son transferidas a marcas epixenéticas para manter a transmisión. En Caenorhabditis elegans indúcese a fame, na cal a supervivencia é dependente do mecanismo da vía de interferencia de ARN, represión de miARNs e regulación de ARNs pequenos. Así, a memorización da historia dietaria pode herdarse a través das xeracións.

Herdanza de marcas epixenéticas

Aínda que hai varias formas de herdar marcadores epixenéticos, a herdanza de marcadores epixenéticos pode resumirse como a diseminación de información epixenética por medio da liña xerminal. Ademais, a variación epixenética ten lugar nalgunhas destas catro formas xerais seguintes, aínda que hai outras formas que aínda non foron ben aclaradas. Actualmente, os bucles de retroalimentación autosostidos, os moldes espaciais, as marcas na cromatina e as vías mediadas polo ARN modifican epixenes de células individuais. A variación epixenética dentro de organismos multicelulares é endóxena ou exóxena. A endóxena é xerada por sinalización de célula a célula (por exemplo, durante a diferenciación nas etapas inicias do desenvolvemento), mentres que a exóxena é unha resposta celular a pistas ambientais.

Eliminación fronte a retención En organismos que se reproducen sexualmente, moitas das modificacións epixenéticas dentro das células son "reiniciadas" durante a meiose (por exemplo, as marcas no locus FLC que controlan a vernalización nas plantas), aínda que algunhas respostas epixenéticas se sabe que se conservan (por exemplo, a metilación de transposóns en plantas). A herdanza diferencial de marcas epixenéticas debido aos nesgos maternos ou paternos subxacentes nos mecanismos de eliminación ou retención poden facer que se asigne unha causa epixenética a algúns efectos de orixe paterna en animais e plantas.

Reprogramación En mamíferos as marcas epixenéticas son borradas durante dúas fases do ciclo vital. A primeira é xusto despois da fecundación e a segunda, no desenvolvemento de células xerminais primordiais, as precursoras dos futuros gametos. Durante a fecundación os gametos do macho e a femia únense en diferentes estadios do ciclo celular e con diferente configuración do xenoma. As marcas epixenéticas do macho dilúense rapidamente. Primeiro, as protaminas asociadas co ADN do macho son substituídas por histonas do citoplasma da femia, a maioría das cales están acetiladas debido á alta abundancia de histonas acetiladas no citoplasma da femia ou debido á unión diferencial do ADN do macho a histonas acetiladas. Segundo, o ADN do macho é sistematicamente desmetilado en moitos organismos. Porén, algunhas marcas epixenéticas, especialmente a metilación de ADN materno, poden escapar a esta reprogamación, o que conduce a unha impronta parental.

Nas células xerminais primordiais hai un borrado máis extenso de información epixenética. Con todo, uns poucos sitios poden tamén evadirse do borrado da metilación do ADN. Se as marcas epixenéticas evaden o borrado durante os eventos de reprogramación cigótica e das células xerminais primordiais, isto podería permitir unha herdanza epixenética transxeracional.

O recoñecemento da importancia da programación epixenética no establecemento e fixación da identidade da liña celular durante as etapas inicias da embrioxénese estimulou recentemente o interese na eliminación artificial da programación epixenética. As manipulacións epixenéticas poderían permitir a restauración da totipotencia en células nais ou outras células en xeral, o que se podería aplicar en medicina rexenerativa..

Retención

Algúns mecanismos celulares poden permitir a cotransmisión dalgunhas marcas epixenéticas. Durante a replicación, as ADN polimerases que actúan nas febras líder e retardada do ADN son acopladas polo factor de procesividade do ADN antíxeno nuclear de célula proliferante (PCNA), o cal foi implicado nos padróns de modificación e comunicación cruzada entre febras que permiten a fidelidade na copia das marcas epixenéticas. Os traballos realizados sobre a fidelidade de copia na modificación de histonas non pasaron da fase de modelo, pero os estudos iniciais suxiren que as modificacións de novas histonas toman como padrón o das histonas vellas e que as histonas novas e vellas agrúpanse aleatoriamente entre as dúas febras fillas do ADN. Con respecto á transferencia á seguinte xeración, moitas marcas elimínanse tal como se describiu antes. Novos estudos están atopando padróns de conservación epixenética a través das xeracións. Por exemplo, os satélites centroméricos resisten a desmetilación. Non se coñece o mecanismo responsable desta conservación, aínda que algunhas evidencias indican que a metilación de histonas pode contribuír. Tamén se identificou a regulación aberrante do momento da metilación do promotor asociada coa alteración da regulación da expresión xénica no embrión.

Decaimento