As anxiopoetinasNo DRAG inclúense formas coa raíz poese como hematopoese, hematopoético, sen i, ou anxiopoietinas son proteínas que forman parte da familia dos factores de crecemento vasculares que exercen un papel na anxioxénese embrionaria e posnatal. A sinalización da anxiopoetina ten unha correspondencia directa coa anxioxénese, o proceso polo cal se forman novas arterias e veas a partir de vasos sanguíneos preexistentes. A anxioxénese prodúcese polo brote de novos vasos, migración e proliferación de células endoteliais, e desestabilización e estabilización dos vasos. Son responsables da ensamblaxe e desensamblaxe da cuberta endotelial do interior dos vasos sanguíneos. As citocinas anxiopoetinas están implicadas no control da permeabilidade microvascular, vasodilatación e vasoconstrición por sinalización das células musculares lisas de arredor dos vasos. Ata agora identificáronse catro anxiopoetinas: ANGPT1, ANGPT2, ANGPTL3 e ANGPT4.
Ademais, hai varias proteínas que están estreitamente relacionadas ou son similares a anxiopoetinas: , , , , , , , .
A anxiopoetina 1 é fundamental para a maduración dos vasos, adhesión , migración e supervivencia celular. A anxiopoetina 2 promove a morte celular e perturba a vascularización. Porén, cando está en conxunción co factor de crecemento endotelial vascular ou VEGF, pode promover a neovascularización.
Estrutura miniatura|Estrutura da proteína anxiopoetina. Consta do dominio superclúster N-terminal, a rexión enlazadora, o dominio enrolado central e o sitio de unión no C-terminal. Estruturalmente, as anxiopoetinas teñen un dominio superclúster N-terminal, un dominio enrolado central, unha rexión enlazadora e un dominio relacionado co fibrinóxeno C-terminal responsable da unión entre o ligando e o receptor. A anxiopoetina 1 é un polipéptido de 498 aminoácidos cun peso molecular de 57 kDa mentres que a anxiopoetina 2 consta de 496 aminoácidos.
Só os multímeros activan os receptores As anxiopoetinas 1 e 2 poden formar dímeros, trímeros e tetrámeros. Ademais, a anxiopoetina 1 ten a capacidade de forma multímeros de alta orde por medio do se dominio superclúster. Porén, non todas as estruturas poden interaccionar co receptor tirosina quinase. O receptor só pode ser activado por tetrámeros ou multímeiros superiores.
Mecanismo específico
Vía Tie As interaccións colectivas entre anxiopoetinas, receptor tirosina quinases, factor de crecemento endotelial vascular e os seus receptores forman as dúas vías de sinalización: Tie-1 e Tie-2. As vías dos dous recpetores noméanse como resultado do seu papel en ser mediadores de sinais celulares ao induciren a fosforilación de tirosinas específicas. Isto á súa vez inicia a unión e a activación de encimas intracelulares augas abaixo, un proceso chamado sinalización celular.
Tie-2 A sinalización de Tie-2/Ang-1 activa a β1-integrina e a N-cadherina en células LSK-Tie2+ e promove as interaccións das células nais hematopoéticas coa matriz extracelular e os seus compoñentes celulares. A anxiopoetina 1 promove a quiescencia das células nais hematopoéticas in vivo. Esta quiescencia ou ciclo celular lento das células nais hematopoéticas inducida pola sinalización de Tie-2/Ang-1 contribúe ao mantemento da capacidade de repoboación a longo prazo de ditas células nais e a protección do compartimento das células nais hematopoéticas de varios estreses celulares. A sinalización de Tie-2/Ang-1 xoga un papel fundamental porque é necesario para o mantemento a longo prazo e supervivencia das células nais hematopoéticas da medula ósea. No endósteo, a sinalización de Tie-2/Ang-1 exprésase predominantemente nos osteoblastos. Aínda que se discute moito que os receptores TIE específicos sexan mediadores de sinais augas abaixo da vía de estimulación da anxioxénese, si está claro que TIE-2 ten a capacidade de activarse como resultado da unión de anxiopoetinas.
As proteínas anxiopoetinas 1 a 4 son ligandos para os receptores Tie-2. Tie-1 heterodimerízase con Tie-2 para aumentar e modular a transdución de sinais de Tie-2 para o desenvolvemento e maduración vascular. Estes receptores tirosina quinases exprésanse tipicamente nas células endoteliais vsculares e macrófagos específicos para as respostas inmunitarias. A anxiopoetina 1 é un factor de crecemento producido por células de soporte vascular, como os pericitos especializados nos riles e as células estreladas hepáticas (células de Ito) no fígado. Este factor de crecemento é tamén unha glicoproteína e funciona como un agonista para o receptor da tirosina en células endoteliais. A anxiopoetina 1 e a sinalización de tirosina quinases son esenciais para regular o desenvolvemento dos vasos sanguíneos e a estabilidade dos vasos maduros.
A expresión de anxiopoetina 2 en ausencia de factor de crecemento endotelial vascular (VEGF) orixina a morte d célula endotelial e a regresión vascular. O aumento dos niveis de Ang2 promove a anxioxénese tumoral, metástases e inflamación. Os medios que sexan efectivos para controlar a Ang2 na inflamación e o cancro deberían ter un valor clínico. As anxiopoetinas, máis en conreto Ang-1 e Ang-2, funcionan man a man co VEGF na mediación da anxioxénese. Ang-2 funciona como antagonista de Ang-1 e promove a regresión das vasos se non está presente VEGF. Ang-2 funciona con VEGF facilitando a proliferación celular e a migración das células endoteliais. Informouse de cambios na expresión de Ang-1, Ang-2 e VEGF no cerebro de ratas despois dunha isquemia cerebral.
Sinalización da anxioxénese As células endoteliais necesitan para migrar afrouxar as súas conexións endoteliais degradando a lámina basal e o armazón da matriz extracelular dos vasos sanguíneos. Estas conexións son un determinante clave da permeabilidade vascular e liberan os contactos das células periendoteliais, o cal é tamén un importante factor na estabilidade e madureza dos vasos. Despois de que se elimina a barreira física, baixo a influencia dos factores de crecemento VEGF con contribucións adicionais doutros factores como a anxiopoetina 1, as integrinas e quimiocinas xogan un papel esencial. VEGF e Ang-1 están implicadas na formación do tubo endotelial.
Sinalización da permeabilidade vascular
As anxiopoetinas 1 e 2 son moduladores da permeabilidade endotelial e da función de barreira. As células endoteliais segregan anxiopoetina 2 para a sinalización autócrina mentres que as células parenquimáticas do tecido extravascular segregan anxiopoetina 2 sobre as células endotelaiis para a sinalización parácrina, a cal despois se une á matriz extracelular e é almacenada dentro das células endoteliais.
Cancro Propúxose a anxiopoetina 2 como biomarcador en varios tipos de cancros. Os niveis de expresión de anxiopoetina 2 son proporcionais ao estadio en que se encontre o cancro pulmonar de células pequenas e tamén o de células non pequenas. Tamén se indicou que exerce un papel na anxioxénese inducida nos carcinomas hepatocelular e endometrial. Nos experimentos realizados usando anticorpos bloqueantes para a anxiopoetina 2 observouse unha diminución das metástases en pulmóns e ganglios linfáticos.
Importancia clínica A desregulación da anxiopoetina e da vía da tirosina quinase é común en enfermidades relacionadas co sangue, como a diabetes, malaria, sepse e hipertensión pulmonar. Isto pode verse segundo as proporcións de anxiopoetina 2 e anxiopoetina 1 no soro sanguíneo. Concretamente, os niveis de anxiopoetinas proporcionan unha indicación para a sepse. As investigacións sobre a anxiopoetina 2 mostraron que está implicada no comezo do choque séptico. A combinación de febre e altos niveis de anxiopoetina 2 están correlacionados cunha maior perspectiva de desenvolver un choque séptico. Tamén se mostrou que os desequilibrios entre a sinalización de anxiopoetinas 1 e 2 poden actuar independentemente entre si. Un factor anxiopoetina pode sinalizar a un alto nivel mentres que o outro factor anxiopoetina permanece cunha sinalización de nivel basal.
A anxiopoetina 2 prodúcena e almacénase nos corpos de Weibel-Palade das células endotelaiis e actúa como un antagonista da tirosina quinase TEK. Como resultado, promóvese a activación endotelial, desestabilización e inflamación. O seu papel durante a anixoxénese depende do Vegfa.
Os niveis séricos da expresión de anxiopoetina 2 están asociados co crecemento do mieloma múltiple, anxioxénese, e supervivencia global no carcinoma de células escamosas oral. A anxiopoetina 2 circulante é un marcador para a enfermidade cardiovascular temperá en nenos con diálise crónica. O herpesvirus asociado a sarcoma de Kaposi induce a liberación rápida de anxiopoetina 2 das células endoteliais.
A anxiopoetina 2 está elevada en pacientes de anxiosarcoma.
A sinalización de anxiopoetina é relevante tamén no tratamento do cancro. Durante o crecemento dun tumor, as moléculas proanxioxénicas e antianxioxénicas están en desequilibrio. O equilibrio altérase de maneira que se incrementa o número de moléculas proanxioxénicas. Son recrutadas anxiopoetinas xunto con VEGF e o factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGFs). Isto é relevante para o uso clínico no tratamento de cancros porque a inhibición da anixioxénese pode axudar a suprimir a proliferación de tumores.
Notas
Véxase tamén Ligazóns externas
Categoría:Anxioxénese Categoría:Factores de crecemento Categoría:Xenes do cromosoma 8