miniatura|dereita|IGF-1. A somatomedina C ou factor de crecemento similar á insulina tipo 1 (IGF-1 ou IGF-I) é unha proteína que nos seres humanos está codificada polo xene IGF1 do cromosoma 12. O IGF-1 tamén foi denominado "factor de sulfatación" e os seus efectos denomináronse "actividade similar á insulina non suprimible" (NSILA) na década de 1970.
O IGF-1 é unha hormona similar á insulina na súa estrutura molecular. Xoga un importante papel no crecemento infantil e os seus efectos anabólicos continúan nos adultos. Un análogo sintético do IGF-1, chamado mecasermin utilízase no tratamento de certos trastornos do crecemento.
O IGF-1 consta dunha soa cadea de 70 aminoácidos con tres pontes disulfuro intramoleculares. Ten un peso molecular de 7649 daltons.
Síntese e circulación
A IGF-1 prodúcese principalmente no fígado como unha hormona endócrina e ademais nos tecidos diana de modo parácrino/autócrino. A súa produción é estimulada pola hormona do crecemento (GH) e pode ser retardada pola subnutrición, insensibilidade á GH, ausencia de receptores da GH, ou fallos da vía de sinalización posteriores á activación do receptor de GH, como fallos na SHP2 e STAT5B. Aproximadamente o 98% do IGF-1 está sempre unido a algunha das seis proteínas de unión específicas (IGF-BP). A IGFBP-3 é a máis abundante destas proteínas, e supón o 80% de todas elas. O IGF-1 únese á IGFBP-3 nunha razón molar de 1:1.
En experimentos con ratas a cantidade de ARNm de IGF-1 presente no fígado foi asociado positivamente coa caseína da dieta e negativamente coa proteína libre da dieta.Miura, Y.; Kato, H.; Noguchi, T. (2007). "Effect of dietary proteins on insulin-like growth factor-1 (IGF-1) messenger ribonucleic acid content in rat liver". British Journal of Nutrition 67 (2): 257. doi:10.1079/BJN19920029. PMID 1596498.
Recentemente, desenvolveuse un sistema que produce IGF-1 humano recombinante activo (rhIGF-I) en grans de arroz transxénico.Cheung SC, Liu LZ, Lan LL, Liu QQ, Sun SS, Chan JC, Tong PC.,"Glucose lowering effect of transgenic human insulin-like growth factor-I from rice: in vitro and in vivo studies." BMC Biotechnol. 2011;11:37
Modo de acción
A súa acción principal está mediada pola unión co seu receptor específico, o receptor de IGF-1, abreviadamente IGF1R, presente en moitos tipos celulares de moitos tecidos. A unión ao IGF1R, que é unha receptor tirosina quinase, inicia a sinalización intracellular; o IGF-1 é un dos activadores naturais máis potentes da vía de transdución de sinais AKT, un estimulador do crecemento celular e da proliferación, e un potente inhibidor da morte celular programada.
O IGF-1 é un mediador primario dos efectos da hormona do crecemento (GH). A hormona do crecemento prodúcese na adenohipófise ou pituitaria anterior, libérase na circulación sanguínea, e estimula ao fígado a producir IGF-1. O IGF-1 despois estimula o crecemento corporal sistémico, e ten efectos promotores do crecemento en case todas as células do corpo, especialmente no músculo esquelético, cartilaxe, óso, fígado, riles, nervios, pel, células hematopoéticas, e pulmóns. Ademais dos efectos similares aos da insulina, o IGF-1 pode tamén regular o crecemento celular e o desenvolvemento, especialmente nas células nerviosas, e a síntese de ADN nas células.
A deficiencia de hormona do crecemento ou de IGF-1 orixina unha menor estatura. Aos nenos deficientes en GH adminístraselles GH recombinante para aumentar a súa estatura. As persoas deficientes en IGF-1, diagnosticadas de síndrome de Laron, ou ananismo de Laron, trátanse con IGF-1 recombinante. No gando vacún, as concentracións circulantes de IGF-I están relacionadas co rendemento reprodutivo.
O receptor do factor de crecemento similar á insulina tipo 1 (IGF-1R) e outros receptores de factor de crecemento de tirosina quinase transducen sinais a través de múltiples vías. Unha vía chave é regulada pola fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K) e a diana de mamíferos da rapamicina (mTOR). As rapamicinas forman complexos con FKBPP12 para inhibir o complexo mTORC1. O mTORC2 non é afectado e responde activando a Akt, dirixindo sinais por medio do mTORC1 inhibido. A fosforilación do factor de iniciación eucariótico 4e (eif-4E) [4EBP] polo mTOR inhibe a capacidade do 4EBP de inhibir o eif-4E e fai máis lento o metabolismo.
Receptores
O IGF-1 únese polo menos a dous receptores da superficie celular: o receptor de IGF-1 (IGF1R), e o receptor da insulina. O receptor de IGF-1 parece ser o receptor "fisiolóxico", e o IGF-1 lígase a el cunha afinidade significativamente maior ca coa que se une ao receptor da insulina. Igual que o receptor da insulina, o receptor de IGF-1 é un receptor tirosina quinase, o que significa que sinaliza ao causar a adición dunha molécula de fosfato en determinadas tirosinas. O IGF-1 activa o receptor da insulina con aproximadamente a décima parte da potencia da insulina. Parte desta sinalización pode facerse por medio dos heterodímeros IGF1R/receptor da insulina (a razón da confusión é que os estudos de unión de moléculas mostraban que o IGF1 se fixa ao receptor da insulina 100 veces peor ca a propia insulina, aínda que non se correlaciona coa potencia real do IGF1 in vivo en inducir a fosforilación do receptor da insulina, e a hipoglicemia).
O IGF-1 prodúcese durante toda a vida. Os maiores graos de produción de IGF-1 ocorren durante o crecemento puberal. Os niveis máis baixos danse na infancia e vellez.
Outras IGFBPs son inhibitorias. Por exemplo, a IGFBP-2 e a IGFBP-5 fixan o IGF-1 con maior afinidade ca o seu propio receptor. Por tanto, os aumentos no soro sanguíneo destas dúas IGFBPs orixinan un descenso na actividade do IGF-1.
Factores de crecemento relacionados
O IGF-1 está estreitamente relacionado cunha segunda proteína chamada "factor de crecemento similar á insulina tipo 2" (IGF-2). O IGF-2 tamén se une ao receptor de IGF-1. Porén, o IGF-2 ten tamén un receptor exclusivo chamado "receptor de IGF-2" (tamén denominado receptor de manosa 6-fosfato). O receptor do IGF-2 (IGF2R) non ten capacidade de transducir sinais, e o seu principal papel é actuar como un sumidoiro que secuestra o IGF-2 e faino menos dispoñible para que se fixe aos receptores de IGF-1. Como implica o nome de "factor de crecemento similar á insulina tipo 1", o IGF-1 está relacionado estruturalmente coa insulina, e mesmo pode unirse ao receptor da insulina, aínda que cunha afinidade menor ca a insulina.
Contribución ao envellecemento
Está amplamente aceptado que a sinalización pola vía do receptor da insulina/receptor similar ao IGF-1 contribúe significativamente ao proceso de envellecemento en moitos organismos. Esta liña de investigación empezou a facerse importante cos traballos de Cynthia Kenyon, que demostrou que as mutacións no xene daf-2 podían duplicar a duración da vida do verme Caenorhabditis elegans.Ver publicacións dos seus experimentos en Cynthia Kenyon lab , in particular, ; and O daf-2 codifica o receptor unificado insulina/receptor similar ao IGF-1 do verme.
A sinalización insulina/IGF-1 está conservada desde os vermes aos humanos. In vitro os experimentos indican que as mutacións que reducen a sinalización insulina/IGF-1 deceleran o proceso de envellecemento dexenerativo e aumentan a duración da vida en moitos organismos, como Drosophila melanogaster, rato, e posiblemente os humanos. Tamén se pensa que a redución da sinalización de IGF-1 contribúe aos efectos "antienvellecemento" da restrición de calorías.
Porén, a situación in vivo nos seres humanos é completamente diferente, e, de feito, a deficiencia de IGF-1 está asociada con enfermidades neurodexenerativas, cardiovasculares, insuficiencia cardíaca e acurtamento da vida.
Factores que inflúen nos niveis de IGF-1 circulante miniatura|dereita|Modelo en 3D do IGF-1.
Os factores que causan variacións nos niveis da hormona do crecemento (GH) e do IGF-1 circulantes son: características xenéticas, a hora do día, idade, sexo, exercicio, niveis de estrés, nivel de nutrición e índice de masa corporal, estado de saúde, raza, nivel de esrtróxenos e consumo de xenobióticos (substancias alleas ao organismo). A inclusión final dos xenobióticos como factor que inflúe no estado da GH-IGF salienta o feito de que o eixe GH-IGF é unha diana potencial para certos perturbadores químicos endócrinos.
Enfermidades de deficiencia e resistencia
A deficiencia de IGF-I está asociada con doenzas neurodexenerativas, cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, e acurtamento da vida.
Doenzas raras caracterizadas pola incapacidade de fabricar ou responder ao IGF-1 producen un tipo distintivo de insuficiencia de crecemento denominado ananismo de Laron, que non responde a ningún tratamento con hormona do crecemento debido á ausencia de receptores de GH. A FDA denomina todos estes trastornos co termo deficiencia de IGF primaria grave. Os pacientes con esta deficiencia presentan tipicamente niveis de normais a altos de GH, peso por debaixo de -3 desviacións estándar, e niveis de IGF-1 por debaixo de -3 desviacións estándar. A deficiencia de IGF primaria grave afecta a pacientes con mutacións no receptor de GH, mutacións post-receptor ou mutacións no IGF, o que explica que non respondan ao tratamento con GH.
A vía de sinalización de IGF parece xogar un papel crucial no cáncer. Varios estudos mostraron que o aumento nos niveis de IGF leva a un incremento do risco de cáncer. Estudos feitos en células de cáncer de pulmón mostran que os fármacos que inhiben dita sinalización poden ter un potencial interese na terapia contra o cáncer.
Uso como proba de diagnóstico Rangos de referencia para o IGF-1Ranges estimated from quantile regression as shown in table 4 in: Friedrich, N.; Alte, D.; Volzke, H.; Spilckeliss, E.; Ludemann, J.; Lerch, M.; Kohlmann, T.; Nauck, M. et al (2008). "Reference ranges of serum IGF-1 and IGFBP-3 levels in a general adult population: Results of the Study of Health in Pomerania (SHIP)". Growth Hormone & IGF Research 18 (3): 228–237. doi:10.1016/j.ghir.2007.09.005. PMID 17997337. (en ng/mL) Idade Femias Machos 2.5th centil 97.5th centil 2.5th centil 97.5th centil 20 111 423 156 385 25 102 360 119 343 30 94 309 97 306 35 86 271 84 275 40 79 246 76 251 45 73 232 71 233 50 68 228 66 221 55 64 231 61 214 60 61 237 55 211 65 59 241 49 209 70 57 237 46 207 75 55 219 48 202
Os niveis de IGF-1 poden medirse no sangue en cantidades de 10-1000 ng/mL. Como os niveis non flutúan moito ao longo do día nun individuo, o IGF-1 utilízase polos médicos como unha proba de exame da deficiencia en hormona do crecemento e exceso en casos de acromegalia e xigantismo.
A interpretación dos niveis de IGF-1 é complicada polos amplos rangos normais que presenta, e polas variacións debidas á idade, sexo, e estado puberal. Condicións clinicamente significativas e cambios nos niveis poden verse enmascarados pola amplitude dos rangos normais. Adoita a ser útil un seguimento secuencial no tempo para o tratamento de varios tipos de enfermidades hipofisarias, subnutrición, e problemas de crecemento.
Uso como axente terapéutico
O Mecasermin (nome comercial Increlex) é un análogo sintético da IGF-1 que está aprobado para o tratamento da insuficiencia de crecemento. O IGF-1 recombinante prodúcese a grande escala utilizando lévedos ou a bacteria E. coli.
Varias compañías avaliaron o IGF-1 en ensaios clínicos para o tratamento de diversas doenzas, como a diabetes tipo 1 e 2, esclerose lateral amiotrófica, queimaduras graves e distrofia muscular miotónica (MMD). Na diabetes tipo 1 e 2 os resultados foron prometedores, pero producía retinopatía, polo que non se continuou investigando. Os resultados sobre a esclerose lateral amiotrófica foron equívocos e o fármaco non foi aprobado http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16197815http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18608100.