miniatura|dereita|Rexión HLA do cromosoma 6. Sistema do antíxeno leucocitario humano (HLA) (siglas do inglés Human Leukocyte Antigen) é o nome que se lle dá ao complexo maior de histocompatibilidade (MHC) en humanos. Este superlocus contén un gran número de xenes relacionados co funcionamento do sistema inmunitario humano. Este grupo de xenes está situada no cromosoma 6, e codifica as proteínas presentadoras de antíxenos da superficie celular e ten moitas outras funcións. Os xenes HLA son a versión humana dos xenes do MHC que se encontran en moitos vertebrados (e son os máis estudados entre eles). As proteínas codificadas por certos xenes tamén se coñecen como antíxenos, como resultado da historia do seu descubrimento como factores que eran importantes no transplante de órganos. Os antíxenos HLA maiores son elementos esenciais para a función inmune. Hainos de diferentes clases con diferentes funcións, que son:
Os HLAs correspondentes ao MHC de clase I (A, B, e C) fan a presentación de péptidos do interior da célula (incluíndo péptidos virais). Estes péptidos orixínanse a partir de proteínas que foron degradadas nos proteasomas. En xeral, os péptidos son pequenos, de aproximadamente 9 aminoácidos de lonxitude. Os antíxenos alleos atraen as células T citotóxicas (ou T CD8+) que destrúen as células. Os HLAs correspondentes ao MHC de clase II (DP, DM, DO, DQ, e DR) presentan antíxenos do exterior da célula aos linfocitos T. Estes antíxenos estimulan a multiplicación de células T axudantes, que á súa vez estimulan ás células B para que produzan anticorpos específicos contra o antíxeno. Os HLAs correspondentes ao MHC de clase III codifican os compoñentes do sistema do complemento.
Os HLAs teñen outros papeis. Son importantes na defensa contra enfermidades. Son a principal causa do rexeitamento dos transplantes de órganos. Poden protexer contra o cancro ou fallar nesa protección se están regulados á baixa por causa dunha infección. As mutacións no HLA poden estar ligadas a enfermidades autoinmunes (exemplos: diabetes tipo I, enfermidade celíaca). O HLA pode tamén estar relacionado coa percepción do olor das outras persoas, e poden estar implicados na selección de parella.
No complexo HLA, á parte dos xenes que codifican as 6 principais proteínas presentadoras de antíxenos, están localizados tamén un gran número doutros xenes, moitos implicados na función inmune. A diversidade dos HLAs na poboación humana é un aspecto da defensa contra as enfermidades, e, como resultado desta diversidade, a probabilidade de que dous individuos teñan idénticas moléculas HLA en todos os loci é moi baixa. Os xenes HLA foron identificados historicamente polo rexeitamento de transplantes entre individuos con distinto HLA.
Funcións As proteínas codificadas polos HLAs encóntranse na superficie das células do corpo, e son únicas para cada persoa. O sistema inmunitario utiliza as HLAs para diferenciar as células propias das non propias. Todas as células mostran o tipo de HLA de cada persoa, indicando que non son unha célula invasora.
miniatura|esquerda|Proteína DR (produtos xénicos DRA:DRB1*0101) unida á enterotoxina estafilocócica (subunidade I-C), vista de arriba a abaixo mostrando todos os residuos de aminoácidos DR en 5 Å do péptido SEI. PDB 2G9H.
En doenzas infecciosas Cando un patóxeno externo entra no corpo, unhas células específicas chamadas células presentadoras de antíxenos fagocitan o patóxeno. As proteínas do patóxeno son dixeridas en pequenos fragmentos (péptidos) e cargadas nos antíxenos HLA (especificamente nos MHC de clase II). Así unidos son mostrados na superficie celular das células presentadoras aos linfocitos T, que despois producen diversos efectos para eliminar o patóxeno.
Por medio dun proceso similar, as proteínas propias e algunhas alleas (como as víricas) producidas dentro das células son exhibidas unidas ao HLA (especificamente nos MHC de clase I) na superficie das células. As células infectadas por virus poden ser así recoñecidas e destruídas polas células T CD8+.
A figura anterior mostra un fragmento dunha proteína bacteriana velenosa (o péptido SEI) unido no suco de unión da molécula HLA-DR1. Na ilustración de máis abaixo, que é unha vista diferente, pode verse un HLA-DQ completo cun péptido unido nun suco de unión similar. Os péptidos que están relacionados con enfermidades encaixan nestes sucos como unha man nunha luva. Cando se unen, os péptidos son presentados ás células T. As células T requiren que lles presenten os antíxenos unidos a moléculas MHC para o seu recoñecemento, o que se denomina restrición MHC. Estas células teñen receptores que son similares aos receptores das células B, e cada célula recoñece só unhas poucas combinacións de péptido-MHC II. Unha vez que unha célula T recoñece un péptido unido a unha molécula do MHC de clase II, pode estimular ás células B que tamén recoñecerán á mesma molécula nos seus receptores BCR de superficie. Deste modo, as células T axudan ás B a activarse para producir anticorpos contra ese mesmo antíxeno alleo. Cada HLA pode unirse a moitos péptidos, e cada persoa ten 3 tipos de HLA e pode ter 4 isoformas de DP (ou HLA-DP), 4 isoformas de DQ e 4 isoformas de DR (2 de DRB1, e 2 de DRB3, DRB4, ou DRB5) o que fan un total de 12 isoformas. Con ese nivel de heterocigose é difícil que as proteínas relacionadas con enfermidades escapen á detección.
No rexeitamento de enxertos As células que mostren un tipo de HLA "non propio" e sexan vistas como invasoras polo sistema inmunitario do corpo, orixinarán o rexeitamento do tecido que as conteña. Isto é particularmente importante no caso dos tecidos transplantados, porque pode causar o rexeitamento do transplante. Debido á importancia do HLA nos transplantes, os loci HLA están entre os máis frecuentemente tipificados (tipados) por seroloxía e PCR. + HLA e enfermidades autoinmunes Alelo HLA Enfermidades con incremento do risco Risco relativo HLA-B27 Espondilite anquilosante 12Table 5-7 in: 8th edition. Artrite postgonocócica 14 Uveíte anterior aguda 15 HLA-B47 Deficiencia de 21-hidroxilase 15 HLA-DR2 Lupus eritematoso sistémico 2 a 3Values are given for Caucasians, according to Page 61 (right column) in: HLA-DR3 Hepatite autoinmune 14 Síndrome de Sjögren primaria 10 Diabetes mellitus tipo 1 5 Lupus eritematoso sistémico 2 a 3 HLA-DR4 Artrite reumatoide 4 Diabetes mellitus tipo 1 6 HLA-DR3 e -DR4 combinados Diabetes mellitus tipo 1 15
En autoinmunidade Os tipos de HLA hérdanse, e algúns deles están asociados a trastornos inmunes e outras enfermidades. As persoas que posúen certos antíxenos HLA é máis probable que desenvolvan certas enfermidades autoinmunes, como a diabetes tipo I, espondilite anquilosante, enfermidade celíaca, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, miosite de corpo de inclusión, e síndrome de Sjögren. A realización da tipificación (tipado) do HLA levou a mellorar algo e acelerar a diagnose da enfermidade celíaca e a diabetes tipo 1; porén, para que sexa útil a tipificación DQ2, requírese unha tipificación de alta resolución B1* (resolución: *02:01-*02:02), tipificación DQA1*, ou serotipificación DR. A serotipificación (serotipado) actual pode resolver, nun só paso, o DQ8. A tipificación de HLA en autoinmunidade está usándose cada vez máis como ferramenta de diagnose. Na enfermidade celíaca é o único medio efectivo para discriminar entre familiares de primeiro grao que están en risco dos que non o están, antes de que aparezan os síntomas, ás veces irreversibles, como as alerxias e enfermidades autoinmunes secundarias.
No cancro Algunhas enfermidades mediadas por HLA están directamente implicadas na promoción do cancro. A enteropatía sensible ao glute está asociada a un incremento da prevalencia de linfoma de células T asociado a enteropatía, e os homocigotos DR3-DQ2 están entre o grupo de maior risco, e neles danse o 80% dos casos desta doenza. Porén, o máis frecuente é que as moléculas HLA teñan un papel protector, ao recoñeceren o incremento de antíxenos que non son tolerados debido aos baixos niveis que teñen no estado normal. As células anormais poderían ser marcadas para a apoptose, o cal se pensa que media moitos cancros antes da diagnose.
Clasificación miniatura|150px|dereita|Representación esquemática dun MHC de clase I. miniatura|300px|dereita|Ilustración dunha molécula de HLA-DQ (en maxenta e azul) cun ligando unido (en amarelo) asomando na membrana plasmática da célula.
As proteínas MHC de clase I forman un receptor funcional na maioría das células nucleadas do corpo.
Hai 3 xenes maiores e 3 menores do MHC de clase I no HLA: HLA-A HLA-B HLA-C e os menores son: HLA-E, HLA-F e HLA-G A β2-microglobulina únese coas subunidades do xene maior e menor para producir un heterodímero.
Hai 3 xenes maiores e 2 menores das proteínas do MHC de clase II codificadas polo HLA. Os xenes da clase II combínanse para formar receptores proteicos heterodímeros (αβ) que se expresan na superficie das células presentadoras de antíxenos.
MHC de clase II maiores: HLA-DP cadea α codificada polo locus HLA-DPA1 cadea β codificada polo locus HLA-DPB1 HLA-DQ cadea α codificada polo locus HLA-DQA1 cadea β codificada polo locus HLA-DQB1 HLA-DR cadea α codificada polo locus HLA-DRA 4 cadeas β (só son posibles 3 por persoa), codificadas polos loci HLA-DRB1, DRB3, DRB4 e DRB5.
As outras proteínas do MHC de clase II, DM e DO, utilízanse no procesamento interno de antíxenos, cargando os péptidos antixénicos xerados a partir de moléculas dos patóxenos nas moléculas HLA das células presentadoras de antíxenos.
Nomenclatura Os alelos HLA modernos denótanse xeralmente con varios niveis de detalle. A maioría das designacións empezan con HLA- e o nome do locus, despois o signo * e algúns díxitos que especifican o alelo. Os primeiros dous díxitos especifican un grupo de alelos. Os métodos antigos de tipificación a miúdo non podían distinguir completamente os alelos e acababan a este nivel. Os díxitos terceiro e cuarto especifican un alelo sinónimo. Os díxitos quinto e sexto denotan calquera das mutacións sinónimas dentro do marco codificante do xene. O sétimo e oitavo números distinguen as mutacións situadas fóra da rexión codificante. A designación dos alelos pode ir seguida de letras como L, N, Q, ou S para especificar un nivel de expresión ou outros datos non xenómicos coñecidos. Así, un alelo completamente descrito pode ter ata nove números, sen incluír o prefixo HLA e a notación do locus.
Variabilidade miniatura|dereita|300px|Expresión codominante dos xenes HLA. Os loci MHC son uns dos máis variables xeneticamente nos mamíferos, e os loci HLA humanos non son unha excepción. A pesar de que a poboación humana sufriu unha forte restrición ("colo de botella") hai algo máis de 150.000 anos na que puideron quedar fixados moitos loci, os loci HLA parecen que superaron esa época de constrición mantendo unha gran cantidade de variabilidade. Dos 9 loci mencionados anteriormente, a maioría retiveron unha ducia ou máis de grupos alélicos en cada locus, o que é unha variación preservada moito maior que para a gran maioría dos loci humanos. Isto é consistente cun coeficiente de selección balanceada ou heterocigótico para estes loci. Ademais, algúns loci HLA están entre as rexións codificantes cunha evolución máis rápida no xenoma humano. Detectouse un mecanismo de diversificación no estudo das tribos amazónicas de América do Sur, as cales parece que sufriron unha intensa conversión xénica entre alelos variables e loci dentro de cada clase xénica HLA.. Detectáronse menos frecuentemente recombinacións produtivas de maior rango entre os xenes HLA que produciron xenes quiméricos.