Az ataxin 1 DNS-kötő fehérje, melyet emberben az ATXN1 gén kódol.
Az ataxin 1 mutációi 1-es típusú spinocerebelláris ataxiát okoznak, mely öröklött neurodegeneratív betegség, melynek tünete folyamatos kisagyi neurodegeneráció, különösen a Purkinje-sejtek számának csökkenése. Genetika Az ATXN1 gén számos fajban – például emberben, egérben és ecetmuslicában – állandósult.
Emberben az ATXN1 a humán 6-os kromoszóma rövid karján található. 9 exonja van, ebből 2 fehérjekódoló. A kódoló szakaszban CAG-ismétlődés található, mely emberben hosszabb, mint más fajokban (6–38 folyamatos CAG-ismétlődés található egészséges emberben, egérben csak 2). Ez a DNS-replikáció során hibákra hajlamos, és emberek közt jelentős különbségeket mutathat.
A génen belül egy kereten kívüli alternatív fehérjét kódoló gén található, mely konstitutívan van jelen, és az ataxin 1 N-terminusával kölcsönhatásba lép. Szerkezet Az ataxin 1 szerkezetének jellemzői például: Változó hosszú poliglutamin-sorozat, melyet a CAG-ismétlődés kódol. Fehérje-fehérje kölcsönhatásokat mediáló AXH domén Magi lokalizációs szekvencia Foszforilációs hely, mely a fehérje stabilitását és kötőpartnereivel való kölcsönhatásait határozza meg. Funkció Az ataxin 1 funkciója nem teljesen ismert. Magi elhelyezkedése, számos gén promotereivel való asszociációja és transzkripciószabályzó fehérjékkel való kölcsönhatásai alapján a génexpressziót és az RNS-splicing részét szabályozhatja. Kölcsönhatások Az ataxin 1 az alábbi fehérjékkel lép kölcsönhatásba: C2orf27, koilin, glicerinaldehid-3-foszfát-dehidrogenáz, CIC UBE2E1, USP7, QRICH1 Klinikai jelentőség Az ATXN1 mutációi 1-es típusú spinocerebelláris ataxiát (SCA1) okoznak, mely autoszomális domináns halálos genetikai betegség, ahol a kisagy és az agytörzs neuronjai évek, évtizedek alatt degenerálódnak. Ez trinukleotid-ismétlődéses rendellenesség, melyet a CAG-ismétlődés meghosszabbodása okoz, amely a fehérjében hosszabb poliglutamin-szakaszt eredményez. E megnyúlás változó hosszú – 6–81 ismétlődés ismert emberben. A 39 vagy több ismétlődő CAG triplett betegséget okoz, és a több ismétlődés korábbi megjelenéssel és gyorsabb előrehaladással függ össze.
Az ataxinban lévő poliglutamin-hosszabbodás által okozott neurodiszfunkció és -degeneráció módja ismeretlen, de több folyamat kombinációja játszhat benne szerepet. Aggregáció A mutáns ataxin 1 spontán hibás szerkezetet vesz fel, és aggregálódik asejtekben több más betegséggel összefüggő fehérjéhez, például a tau-fehérjéhez, az Aβ-hoz és a huntingtinhez hasonlóan. Ez alapján az aggregátumok károsíthatják a neuronokat, de egerekben Klement kimutatták, hogy ez nem szükséges a patogenezishez. Más neuronális fehérje modulálhatja az ataxin 1-aggregátumokat, befolyásolva az általuk indukált toxicitást. Megváltozott fehérje-fehérje kölcsönhatások Az oldékony ataxin 1 számos más fehérjével kölcsönhatásba lép. A poliglutamin-bővülés ezeket befolyásolhatja, alkalmanként funkcióvesztést (a korábbi funkció betöltésére való képtelenséget) vagy toxikus funkciószerzést (ahol a fehérje túl erősen vagy nem megfelelő fehérjéhez kötődik). Ez befolyásolhatja az ataxin 1 által szabályzott géneket, betegséget okozva. HMGB1-kölcsönhatás A mutáns ataxin 1 az 1-es típusú spinocerebelláris ataxia oka. Ennek egy egérmodelljében a mutáns ataxin 1 csökkenti vagy inhibeálja a HMGB1-et (nagymobilitásúcsoport-box 1) a neuronok mitokondriumaiban. A HMGB1 a DNS szerkezeti változásait szabályzó alapvető magi fehérje, mely a DNS-javításban és a transzkripcióban játszik szerepet. A SCA1 egérmodelljében a HMGB1 annak génjét tartalmazó vírusvektorral való bevezetésével történő túlexpressziója könnyíti a mitokondriális DNS-károsodás javítását, javítva a neuropatológiai állapotot és a motoros hiányokat, és megnöveli a mutáns ataxin 1-gyel rendelkező egerek élettartamát. Jegyzetek
Fordítás
További információk GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Spinocerebellar Ataxia Type 1