A szirtuin 1, más néven NAD-dependens deacetiláz szirtuin-1, a SIRT1 gén által kódolt fehérje.
A SIRT1 a sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog) 1 rövidítése, utalva arra, hogy Saccharomyces cerevisiae-homológja a Sir2. A SIRT1 elsősorban a sejtmagban található enzim, mely deacetilálja a transzkripciós faktorokat, melyek a sejtszintű szabályzáshoz (például reakciók stresszorra, élettartam) járulnak. Funkció A szirtuin 1 a szirtuinok – a S. cerevisiae Sir2 génjének homológjai – családjának tagja. A szirtuinok jellemzője a szirtuinmagdomén, és 4 osztályba sorolhatók. A humán szirtuinok funkciói nem teljesen ismertek, de az élesztőszirtuinok az epigenetikai géncsendesítést szabályozzák, és csökkentik a riboszomális DNS-rekombinációt. Az e gén által kódolt fehérje a szirtuincsalád I. osztályának tagja.
A szirtuin 1 magas inzulinrezisztenciájú sejtekben kevésbé expresszálódik. Ezenkívül a szirtuin 1 deacetilálja egy fontos anyagcsere-szabályzó transzkripciósfaktor-pár, a PGC1-α–ERR-α komplex mindkét tagját, befolyásolva aktivitásukat.
In vitro a SIRT1 deacetilálja, így inaktiválja a p53-at, Human Sirt1 és szerepe lehet a T-helper 17-sejtek aktiválásában is. Szelektív ligandumok Aktivátorok A lamin A a progéria tanulmányozása során a szirtuin 1 közvetlen aktivátoraként azonosított fehérje. A rezveratrolt a szirtuin 1 aktivátorának tartották, de e hatás vitatott, mivel az eredetileg használt aktivitásassay nem fiziológiás szubsztrátpeptiddel mesterséges eredményeket adhat. A rezveratrol a SIRT1-expressziót növeli, vagyis az aktivitást nem feltétlenül közvetlen aktiválással növeli. Azonban a rezveratrolról később kimutatták, hogy a szirtuin 1-et nem módosított peptidekkel szemben is közvetlenül aktiválja. A rezveratrol ezenkívül erősíti a szirtuin 1–lamin A kötést. A rezveratrolon kívül számos növényi eredetű polifenol is kölcsönhat a SIRT1-gyel. A SRT-1720-ról és rokon vegyületekről, például az SRT2104-ről feltételezték, hogy SIRT1-aktivátorok, de ezt később megkérdőjelezték. A metilénkék a /-arányt növelve aktiválja a SIRT1-et. A metformin aktiválja az PRKA-t és a SIRT1-et is. A mirikanol a NAMPT-t és a SIRT1-et egyaránt aktiválja.
Bár se a rezveratrol, se az SRT1720 nem közvetlen SIRT1-aktivátor, a rezveratrol – és feltehetően az SRT1720 is – közvetve aktiválják a SIRT1-et az AMP-aktivált fehérjekináz (AMPK) aktiválásával, amely növeli a -szintet (mely a SIRT1 kofaktora). A -szint-emelés közvetlenebb, megbízhatóbb SIRT1-aktiváló mód. Inhibitorok 4-Brómrezveratrol Szeliszisztát Kölcsönhatások A szirtuin 1 in vitro kölcsönhat az ERR-α-val és az AIRE-rel.
A human SIRT1-nek 2012-ben 136 közvetlen kölcsönhatása volt ismert különböző folyamatokban. Homológok A S. cerevisiae Sir2 génje (melynek emlőshomológja a SIRT1) volt az első ismert szirtuingén. Ez erősen állandósult család tagjai a legtöbb genetikailag tanulmányozott fajban ismertek. A szirtuinok játszhatnak szerepet egy élőlény stresszre (például hő és energiakorlátozás) adott válaszaiban és a kalóriakorlátozás élettartam-növelő hatásaiban.
A 3 betűs Sir élesztőgén-rövidítés a silent information regulator rövidítése, a 2-es szám arra utal, hogy ez volt a 2. leírt SIR-gén.
A Caenorhabditis elegans esetén a Sir-2.1 az élesztő-Sir2-re szerkezeileg és aktivitás terén legjobban hasonlító génterméket jelenti.WormBase Protein Summary: Sir-2.1http://mediwire.skyscape.com/main/Default.aspx?P=Content&ArticleID=174239 Skyscape Content: Do antiaging approaches promote longevity? Hatásmechanizmus A szirtuinok elsősorban acetilcsoportokat távolítanak el a lizinről jelenlétében, így -dependens deacetilázok, EC-számuk 3.5.1.A Sir2 fehérjecsalád az EMBL InterPro adatbázisából Ezek a fehérjéről származó acetilcsoportot a ADP-ribóz részéhez adják, O-acetil-ADP-ribózt adva. A Sir2 HDAC-aktivitása a kromatin szorosabb összeállását okozza, és csökkenti az érintett lokusz transzkripcióját. E csendesítő hatás legjelentősebb a telomerszekvenciáknál, a rejtett MAT-lokuszoknál (HM) és az RDN1 riboszomális DNS-lokusznál, melyről a riboszomális RNS íratik át.
A Sir2 korlátozott túlexpressziója mintegy 30%-os élettartam-növekedést okoz (az élettartamot sejthalál előtti osztódásszámként mérve), míg Sir2-deléció 50%-kal rövidebb életet jelent. A Sir2 csendesítő aktivitása a Sir3-mal és Sir4-gyel együtt a HM-lokuszoknál gátolja a két párosodási faktor együttes expresszióját, mely sterilitást és rövidebb életet okoz. Ugyanígy a Sir2 aktivitása az rDNS-nél összefügg az rDNS-kör-keletkezés csökkenésével. A kromatincsendesítés csökkenti az rDNS-ismétlődések közti homológ rekombinációt, mely rDNS-körökhöz vezet. Ezek felhalmozódása az egyik elsődleges módja az élesztő öregedésének, így a Sir2 hatása e körök felhalmozódásának meggátlásában fontos az élesztő élettartamában.
Az élesztősejtek energiakorlátozása hasonlóan megnövekedett élettartamhoz vezet, mivel növeli az elérhető -mennyiséget, és csökkenti a nikotinamid-mennyiséget, ami növelheti a Sir2-aktivitást. Azonban a Sir2 gén eltávolítása e hatást megszünteti. Drosophila Sir2 A C. elegansban és a Drosophila melanogasterben végzett kísérletek hasonló eredményt mutatnak. 2006-ban a házi egéren is végeztek ilyen kísérletet.
Azonban más tanulmányok ez interpretációt megkérdőjelezik. Ha az élesztősejt élettartamát például a nem osztódó állapotban töltött idővel mérik, a Sir2 gén eltávolítása növelheti az élettartamot. Az energiakorlátozás a reproduktív életartamot pedig még Sir2 hiányában is növelheti.
Az élesztőnél összetettebb élőlények Sir2-homológjai nemcsak hisztonokat deacetilálnak.
A Drosophila melanogaster Sir2 génje nem létfontosságú – egy szirtuingén elvesztése csekély hatást mutat. Azonban a SIRT1 gén nélküli egerek a normálisnál kisebbek születéskor, gyakran korán halnak, vagy sterilek.
Inhibíció Az emberi öregedést krónikus, alacsony gyulladási szint jellemzi, és a proinflammatorikus NF-κB a gyulladáshoz kapcsolódó gének fő transzkripciós szabályzója. A SIRT1 gátolja a NF-κB által szabályzott gének expresszióját a RelA/p65 alegység deacetilációjával a 310. lizinen. Azonban a NF-κB jobban inhibeálja a SIRT1-et. NF-κB növeli a -szintézist gátlómiR-34a miRNS szintjét, mely a promoteréhez kötődik, csökkentve a SIRT1-szintet.
Mind a SIRT1, mind a poli-ADP-ribóz-polimeráz 1 (PARP1) -t igényelnek aktiválásukhoz. A PARP1 a DNS-javításban részt vevő enzim, így nagy mennyiségű DNS-károsodás esetén a -szint 20–30%-kal csökkenhet, csökkentve a SIRT1-aktivitást. Homológ rekombináció A SIRT1 aktívan segíti a homológ rekombinációt emberi sejtekben, és segíti a rekombinációs DNS-javítást is. A SIRT1-mediált homológ rekombináció Werner-szindrómához kötődő ATP-dependens helikázt (WRN) igényel. WRN protein functions in double-strand break repair by HR. A WRN RecO-helikáz, mutációja Werner-szindrómát okoz, mely az idő előtti öregedés számos jellemzőjét mutatja. Ez a SIRT1-funkciót a homológ rekombinációval kapcsolja össze, mely olyan DNS-javító folyamat, mey a genom integritásának fenntartásához feltehetően szükséges. Jegyzetek
Fordítás
További információk Derek Lowe Corante-bejegyzése a sir2- és SIRT1-kutatásról.