A szirtuin 4, röviden SIRT4 mitokondriális fehérje, melyet emberben a SIRT4 kódol. A SIRT4 az emlősök szirtuinjainak egyike, melyek az élesztő Sir2 fehérjéjének homológja. A szirtuin 4 -dependens deacetiláz. Funkció A SIRT4 mitokondriális ADP-riboziltranszferáz, mely gátolja a mitokondriális glutamát-dehidrogenáz 1-et, csökkentve az aminosavakra válaszul történő inzulinszekréciót. A malonil-CoA-dekarboxiláz SIRT4 általi deacetilezése represszálja annak aktivitását, gátolva a β-oxidációt izom- és májsejtekben. A SIRT4 csökkenti továbbá a peroxiszómaproliferátor-aktivált receptor α-t (PPAR-α), ez gátolja a zsírsav-oxidációt a májsejtekben. Az ADP/ATP-transzlokáz 2 (ANT2) deacetilezése növeli a sejtbeli ATP-szintet a mitokondriális szétkapcsolás csökkentésével. Funkció Noha a szirtuinok deacetilázdoménjei hasonlók, a mitokondriális szirtuinok közül a szirtuin 4 a leghatékonyabb lipoamidáz, mely a piruvát-dehidrogenázt gátolja, és csekély deacetilázaktivitással rendelkezik – lipoil- és biotinillizin-módosító aktivitása is jelentősebb.
A glutamát-dehidrogenáz 1-gyel közösen szabályozza a gliasejtfejlődést. Klinikai jelentőség Tumorok A SIRT4 mitokondriális tumorszupresszor fehérje. Túlexpressziója gátolja a rák fejlődését a glutamin anyagcseréjének gátlásával és a p53-jelzőút erősítésével.
A p21 magi transzlokációját és a glutamát-dehidrogenáz 1 ADP-ribozilációját modulálva gátolja a prosztatarák előrehaladását.
SIRT4-mutációk ismertek vastagbél-, tüdő- és méhtestrákban egyaránt. Szepszis Knockoutja súlyosítja a szepszis miatti akut májkárosodást a mitokondriális hasadás és a mitofágia növelésével, amelyek sejtkárosodást okoznak. Szívelégtelenség A SIRT4-túlexpresszió erősíti az angiotenzinindukált szívizom-hipertrófiát ROS-mediált profibrotikus transzkripciós jelzőúton keresztül, melyet a megnövekedett NADPH-oxidáz 4-expresszió vagy néhány más potenciális célpont – így a kalcitoningénhezkapcsolódópeptidreceptor-komponens fehérje, a ciklofilin A vagy az interleukin-2-receptor β – okozhat.
A kardiomiopátiát csökkent glikolízis-képesség, megnövekedett mitokondriális légzési kapacitás és több kollagén és profibrotikus szabályzófehérje megnövekedett mennyisége kíséri. Ligandumok Inhibitorok UBCS385 Jegyzetek
Fordítás
További információk