A szirtuin (csendes párosodási típusú információszabályzó 2-homológ) 5, röviden SIRT5 a SIRT5 gén által kódolt fehérje.
A gén a szirtuinok családjának egy tagját kódolja, melyek az élesztő Sir2 fehérjéjének homológjai. A szirtuinok közös jellemzője a szirtuinmagdomén, a hiszton-deacetilázok szupercsaládjának III. csoportjába tartoznak, kofaktort igényelnek, és 4 csoportra oszthatók. A SIRT5 a 3 mitokondriális szirtuin egyike. Szerkezet A gén alternatív splicingja 2 fehérjevariánst ad. A SIRT5 fehérjeszerkezet ismert, és más szirtuinokkal – például az élesztőfehérjékkel és a humán SIRT2-vel – jelentős szerkezeti hasonlóságot mutat. Funkció A SIRT5 deacetiláz-, deszukciniláz- és demalonilázaktivitást is mutat, vagyis képes acetil-, szukcinil- és malonilcsoportokat is eltávolítani a fehérjék lizinjeiről. A SIRT5 deacetilezi és szabályozza a karbamoil-foszfát-szintetáz I-et (CPS1), a máj mitokondriumaiban a karbamidciklus sebességmeghatározó és kezdő lépését. A CPS1 deacetilezése stimulálja annak enzimatikus aktivitását, ezt igazolja, hogy a SIRT5-deléciós egerek megnövekedett ammóniaszintet mutatnak hosszabb energiakorlátozás esetén, míg a SIRT5-öt túlexpresszálók megnövekedett CPS1-aktivitást mutatnak, ami alapján a SIRT5 funkciója lehet a karbamidciklus-szabályzás. A SIRT5 kölcsönhat a citokróm c-vel, deacetilezve azt is. Nagy skálájú profiltanulmányok több mint 700 fehérjeszubsztrátot mutattak ki, köztük mitokondriális, citoszolikus és más lokalizációjú fehérjéket. A SIRT5 általi deszukciniláció ezenkívül az energia-anyagcserében is fontos lehet.
A humán SIRT5 molekuláris funkcióinak fiziológiai következményeiről vizsgálatok folynak, de a mitokondriálisanyagcsere-szabályzás érintett lehet bennük.
A SIRT5 deszukcinilálva aktiválja továbbá a szuperoxid-dizmutáz 1-et is, mely a reaktív oxigénszármazékokat távolítja el. Klinikai jelentőség Rák A SIRT5 tumorszupresszorként vagy onkogénként működhet különböző rákokban. Például elvesztése elősegíti a Kras-indukált duktális hasnyálmirigy-adenokarcinóma előrehaladását a GOT1 általi nem kanonikus glutaminfelhasználást elősegítve. A SIRT5-aktiváció csökkenti a tumorok nukleotidszintjét, és együttműködhet a gemcitabinnal.
A Warburg-hatást csökkentve tumorszupresszorként hat az átlátszó sejtes veserákkal szemben: deszukcinilálja a PDHA1 351. lizinjét, és növeli a PDC-aktivitást, megváltoztatva a citromsavciklussal való közvetítést. Ugyanakkor expressziója a rák előrehaladásával is korrelál – az alacsony SIRT5-expressziójú betegek progressziómentes túlélési aránya magasabbnak bizonyult, noha az áttétképzés valószínűsége is magasabbnak bizonyult.
A melanóma sejtjei túlélését elsősorban a PDC-n keresztül segíti a SIRT5-túlexpreszió, ezenkívül emlőrákban is magasabb a SIRT5-expresszió. Akut vesekárosodás A SIRT5 az NRF2, HO-1 és Bcl-2 szabályzásával csökkenti a ciszplatin miatti akut vesekárosodást, e csökkenést gátolják az NRF2-t és BCL2-t inhibeáló siRNS-ek. Kölcsönhatások A SIRT5 az alábbi fehérjékkel kölcsönhat: citokróm c karbamoil-foszfát-szintetáz (CPS1) Ligandumok Aktivátorok MC3138 Inhibitorok MC3482 Jegyzetek
Fordítás
Források