A NAD-dependens deacetiláz szirtuin 7 enzim, melyet emberben a SIRT7 gén kódol. A SIRT7 az emlősszirtuinok egyike, melyek az lesztő Sir2 fehérjéjének homológjai. Funkció A SIRT7 könnyíti a DNS RNS-polimeráz I, II és III általi transzkripcióját.
Emberben a SIRT7-nek csak 2 fehérjével igazolt kölcsönhatása, ezek az RNS-polimeráz I és az előzetes kötő faktor (UBF). A SIRT7 a nukleóluszban lokalizálódik, és kromatin-immunprecipitációs tanulmányok szerint a SIRT7 köt az RNS-polimeráz I-hez. Emellett a SIRT7 kölcsönhat az UBF-fel, mely az RNS-polimeráz I-iniciációskomplex fő eleme. Nem ismert, hogy ezeket módosítja-e a SIRT7, és ha igen, hogyan.
A SIRT7-et jobban expresszálják metabolikusan aktív szövetek például a májban és a lépben, és kevésbé expresszálják nem proliferáló szövetek például szívben és agyban. Ezenkívül az is ismert, hogy a SIRT7 szükséges lehet a rDNS-transzkripcióhoz: a HEK293 sejtvonal SIRT7-knockdownja csökkenti a riboszomális RNS mennyiségét. Ugyane tanulmány kimutatta, hogy ugyane knockdown csökkentette az rDNS-hez kötött RNS-polimeráz I mennyiségét is, ez igazolhatja a SIRT7 szükségességét az rDNS-transzkripcióban. A SIRT7-knockdown ezenkívül az RNS-polimeráz I-szintet csökkentette annak mRNS-mennyiségének csökkentése nélkül, ez alapján a SIRT7 alapvető szerepet játszik a kromatin-újramodellezésben részt vevő komplexek funkciójának az RNS-polimeráz I-hez való kapcsolásában a transzkripció során.
A SIRT7 csökkentheti a DNS-károsodást, segítve a sejtek túlélését genomikai stressz hatása alatt. A riboszomális DNS érzékenyebb a DNS-károsodásra a nem riboszomálisnál, így az rDNS-instabilitás szeneszcenciához és szeneszcenciaasszociált szekréciós fenotípushoz vezethet. A SIRT7 az rDNS-hez lokalizálódik, gátolva annak instabilitását és a szeneszcenciát. DNS-javítás A SIRT7-szint csökkenése rontja a nem homológ végösszekapcsolásos kettősszáltörés-javítás hatékonyságát. A kettősszál-törés a DNS-károsodás egyik legjelentősebb típusa, mely genominstabilitást okoz. A SIRT7 ezeknél aktiválódik, ahol specifikusan deacilálja a H3 hisztont a 18. lizinen. Ez befolyásolja a nem homológ végösszekapcsolást DNS-védelemmel segítő 538P1 fokális felhalmozódását. SIRT7 is recruited to DSBs by poly (ADP-ribose) polymerase (PARP).
A SIRT7 túlexpressziója a nem homológ végösszekapcsolás hatékonyságát 1,5-szeresére, a homológ rekombinációét 2,8-szeresére növeli.
Öregedés A Sirt7-mutáns egerek a gyorsult öregedés fenotipikus és molekuláris jellemzőit mutatják. Ilyenek például az idő előtti gerincgörbület, a csökkent tömeg és zsírtartalom, a vérképző őssejtek csökkent funkciója és a leukopénia, valamint a többszervi diszfunkció. Mivel a SIRT7 könnyíti a DNS-javítást, és a DNS-károsodás öregedést okoz, a SIRT7-deficiencia idő előtti öregedést okoz. Klinikai jelentőség A SIRT7 segíti az onkogén átalakulás fenntartását. Jegyzetek
További információk