A mieloperoxidáz (MPO) peroxidáz, melyet emberben a 17. kromoszómán található MPO gén kódol. Az MPO-t legnagyobb mennyiségben a neutrofilek expresszálják, és hipohalogénessavakat termel antimikrobiális hatásuk végett, beleértve a hipoklórossavat, melynek nátriumsója a fehérítő aktív vegyülete. Lizoszomális fehérje, melyet a neutrofil azurofil szemcséiben tárol, és degranuláció során a sejtek közti térbe bocsátja ki. A neutrofil-mieloperoxidáz hempigmenttel rendelkezik, mely a neutrofilekben gazdag váladékok (például mucus, sputum) zöld színét adja.. Ezért korábban nevezték verdoperoxidáznak is.
A mieloperoxidáz számos különböző élőlényben, például emlősökben, madrakban, halakban, hüllőkben és kétéltűekben. A mieloperoxidázdeficiencia jól ismert emberi betegség, mely gátolja az immunfunkciót. Szerkezet A -os MPO fehérje kationos heterotetramer, mely két 15 kDa-os könnyű és két változó tömegű glikozilált nehéz láncból áll, melyek egy hem prosztetikus csoporthoz kötődnek, mely káliumionokkal komplexet képez, és mely heterodimerekből álló homodimerként van elrendezves. Mindkettő proteolitikusan keletkezik a prekurzorpeptidből, melyet az MPO gén kódol. A könnyű láncok glikozilálódnak, és módosított vas-protoporfirin IX aktív helyet tartalmaznak. Együtt a könnyű és nehéz láncok 2 azonos 73 kDa-os monomert alkotnak, melyeket a 153. ciszteinen cisztinhíd köt össze. A fehérje mély üreget alkot, mely a hemcsoportot lent tartja, valamint egy hidrofób üreget a bejáratánál a disztális hemüreghez, ahol a katalitikus aktivitás történik.
A glikoziláció és a nehéz lánc terén való különbségek 135–200 kDa közti molekulatömeg-tartományt eredményeznek. Egérben 3, csak a nehéz láncban eltérő izoforma létezik.
Az egyik ligandum a 96. aszparaginsav karbonilcsoportja. A kalciumkötés fontos az aktív hely szerkezetéhez ennek közelségéhez a katalitikus 95. hisztidin oldalláncához. Reakciómechanizmus Az MPO hidrogén-peroxid jelenlétében képes kaalizálni a klorid-, bromid-, jodid- és tiocianátionokat. A központi hemcsoport az aktív hely. A reakció kezdetén ahidrogén-peroxid oxigént ad át a hemhez, aktív „I. vegyületté” alakítva azt. E vegyület ezután az ionokat a megfelelő hipohalogénessavvá (vagy hipotiociánossavvá) oxidálja, az II. vegyületet létrehozva, mely redukálható az eredeti hemmé gyök keletkezésével.
Function Az MPO az XPO peroxidázalcsalád tagja, és hipoklórossavat (HOCl) termel hidrogén-peroxidból () és kloridból () (vagy hipobrómossavat (HOBr), ha van jelen) a neutrofil defenzív légzési robbanása során. Ez hem kofaktort igényel. Ezenkívül a tirozint tirozillá oxidálja hidrogén-peroxid oxidáns használatával.
Azonban a hipoklórossav a gazda szövetében is oxidatív károsodást okoz. Ezenkívül az ApoA-I MPO általi oxidációja csökkenti a HDL-mediált apoptózis- és gyulladásgátlást. Ezenkívül az MPO mediálja a fehérjenitrozilációt és a 3-klórtirozin és ditirozin poszttranszlációs módosítások keletkezését.
A mieloperoxidáz az első ismert humán enzim, mely képes szén nanocsövek lebontására, ezért kérdéses, hogy a nanocsővel való célzott gyógyszeradagolás káros nanocső-felhalmozódással járhat a szövetekben. A veleszületett immunitásban A neutrofilek mieloperoxidázzal állítják elő a légzési robbanáshoz szükséges anyagokat. A hipoklórossav és a tirozil citotoxinok, ezért a neutrofil baktériumok és egyes gombák elölésére használja. Klinikai jelentőség Mieloperoxidázdeficiencia
A mieloperoxidázdeficiencia az enzim öröklött hiányos működése, mely enyhe immunhiányt okoz egyes patogénekkel szemben. A mieloperoxidázdeficiencia leginkább a Candida-fertőzésre fogékony, melynek leggyakoribb fertőző faja a Candida albicans. Néhány más fertőzésnek – például Klebsiella pneumoniae-fertőzésnek – is nagyobb a kockázata, de az ismétlődő candidiasis az egyetlen gyakori klinikai következmény, ha a beteg egyáltalán érintett. Vasculitis Az anti-MPO antitestek a vasculitis egyes típusaiban is érintettek, különösen 3 klinikailag és patológiailag jelentős esetben (polyangiitises granulomatosis (GPA), a mikroszkopikus polyangiitis (MPA) és az polyangiitises eozinofil granulomatosis (EGPA)). Ez antitestek a citoplazmatikus antineutrofil antitestek (ANCA), de ANCA-kat fedeztek fel a mag körül is festéssel. Atherosclerosis és szívbetegség A mieloperoxidázról ismert, hogy hozzájárul az atherosclerosishoz és kapcsolódó betegségekhez, például a koszorúér-betegséghez. Az MPO az LDL-koleszterint oxidálja, így a máj LDL-receptora képtelen az LDL-hez kötni, így eltávolítani a vérkeringésből. Azonban az oxidált formában az LDL továbbra is képes habsejtképzésre és más atherosclerosist okozó folyamatokra. Így a megnövekedett MPO-szint az atherosclerosis kockázati tényezője. Orvosi tesztek Egy 2003-as tanulmány kimutatta, hogy az MPO szenzitív előrejelzést adhat a szívinfarktusra mellkasi fájdalom esetén. Azóta több mint 100 tanulmány jelent meg az MPO-tesztelés hasznosságáról. Heslop 2010-es tanulmánya kimutatta, hogy az MPO és a C-reaktív fehérje (CRP) – egy általános és egy szívhez kapcsolódó gyulladási marker – együttes mérése tovább növelte a kockázat-előrejelzést a kizárólagos CRP-méréshez képest.
A mieloperoxidáz immun-hisztokémiai festését korábban használták akut mieloid leukémia esetén a leukémia sejtjei mieloid eredetének kimutatására. A mieloperoxidáz-festés ma is fontos a mieloid szarkóma diagnózisában, ami az egyébként hasonló limfóma negatív festésével ellentétes. Vasculitisszűrés esetén az áramlási citometria az immunfluoreszcencia-tesztekhez hasonló szenzitivitást mutat, de több vasculitishez kötődő autoantitestet ki képes mutatni.
Gyulladásos bélbetegségek kimutatására is használható a mieloperoxidázaktivitás-vizsgálat. Inhibitorok Az azidiont használták korábban MPO-gátlóként, de a 4-aminobenzhidrazid specifikusabb MPO-gátló.
Boronátalapú oxidánsreszponzív paracetamolszármazékok MPO-proinhibitorok lehetnek. Jegyzetek
Fordítás
További információk