A szarko-endoplazmatikusretikulum-kalciumpumpa 2 az izomsejtek endoplazmatikus retikulumában a -szintet szabályzó fehérje, melyet az ATP2A2, más néven SERCA2 gén kódol. Expressziós profil A SERCA2a a szívben expresszált fő SERCA2-izoforma, és megtalálható vázizomban is.
Simaizomban és izmon kívül a SERCA2b expresszálódik jobban. Ennek az izoformának magasabb a kalciumaffinitása, de nem helyettesítheti a SERCA2a-t. Funkció A SERCA2 az endoplazmatikus retikulumban -szeres -koncentráció-különbséget tart fenn az endoplazmatikus retikulumon belüli és kívüli térrész közt a transzmembrán -kötő helyek affinitásának és elérhetőségének változtatásával. Általában a kalcium előtt köti az adenozin-trifoszfátot, melyről nem vesz le foszfátot kalcium hiányában, azonban az ezzel ellentétes reakció (ADP + Pi → ATP) lehetséges, minthogy a foszforilált aszparaginsav standard szabadenergiája magasabb, mint az ATP-é. Szerkezet Gén Az ATP2A2 gén a 12. kromoszóma q karjának 24.1 sávján található, bázispárból áll, 21 exonja és 20 intronja van. Fehérje A fehérje N-terminusán citoplazmatikus A- (aktuátor) domén található, további citoplazmatikus domének az N-domén és a C-terminális P-domén. A P-domén N-terminális részéhez kapcsolódik az M4-es hélix, az N-domén e kettő közt van. Szabályzás A SERCA2a-t szabályozza többek közt a mioregulin, a DWORF és a foszforilált foszfolambán – előbbi csökkenti, utóbbiak növelik hatását.
A foszfolambán-knockout vagy -knockdown, illetve foszforilációja növelése az I1 fehérjefoszfatáz-gátló konstitutív expressziója növelése által javítja a szívfunkciót szívelégtelenség-modellekben, azonban a foszfolambán és a szarkolipin kettős knockoutja rontja öregedő és magas vérnyomás érintette szívben.
A SERCA2a-aktivitás folyamatosan változó: több kutatócsoport – például Shanmugam – kimutatta, hogy a szarkolipin és a foszfolambán ablációja szívizom-hipertrófiát és csökkent kontraktilitást okoz, és a változás elvesztése szívelégtelenség vagy öregedés esetén káros szív-újramodellezést okoz. SUMOilezés A SUMO1-gyel való kölcsönhatásai a 480. és 585. lizinen stabilizálják és aktiválják. A SUMOiláció alapvető a szívizomban a kalciumszint szabályzásához. A SUMO1-szint csökkenése a SERCA2a-aktivitást is csökkenti, gátolva a hatékony kalciumkezelést szívelégtelenség esetén.
A SUMO1 kismolekula-mediált aktivációja vagy megnövekedett expressziója miatt nagyobb SUMOilezés alkalmas lehet a szívelégtelenség kezelésére. Acetilezés A 492. lizin acetilezése a SERCA2a aktivitását és a szívizomsejtek kontraktilitását egyaránt csökkenti. E poszttranszlációs módosítás gyakoribb szívelégtelenség esetén, ennek oka a szirtuin 1 mennyiségének csökkenése, amit igazol, hogy az azt aktiváló β-lapachon javítja a szívfunkciót és a szívizom-újramodellezést vad típusú SIRT1 gén esetén.
A SERCA2a-acetilezés p300 transzkripciós faktort igényel. Egyéb poszttranszlációs módosítások A 294., 295. és 753. tirozin nitrálása csökkenti a SERCA2a-aktivitást. Klinikai jelentőség A SERCA2a aktivitása lecsökkenhet szívelégtelenség esetén, és több kutatócsoport – köztük Hajjar – kimutatta, hogy a SERCA2a-helyreállítás javíthatja a szívfunkciót növelik a véráramlást a koszorúerekbe, és csökkentik az aritmiát. E hatásokat a szívizom-hipertrófia csökkentheti a korlátozott energiamennyiség miatt.
A szívelégtelenség izomsejtkontraktilitás-növeléssel való kezelése azonban elővigyázatosságot igényel: az endoplazmatikus retikulumba hirtelen áramló nagy mennyiségű endoplazmatikusretikulum-stresszt és spontán -felszabadulást eredményez, amelynek mitokondriális kalciumtúltengés a következménye, amely szívizomsejthalált, szívizom-hipertrófiát és aritmiát okozhat. Mutációk Az ATP2A2 mutációi összefüggnek a Darier-kórral és az acrokeratosis verruciformisszal.
Jegyzetek
További információk
Kategória:Szív