bélyegkép|jobbra|Az aldoszteron szerkezeti képlete bélyegkép|jobbra|A fludrokortizon szerkezeti képlete
A mineralokortikoid hormonok olyan szteroid hormonok, melyek a gerincesek só- és vízháztartását szabályozzák. A szervezet nátrium- és víztartalmát növelik, kálium- és hidrogénion-tartalmát csökkentik. Huszonegy szénatom számú molekulák, ún. C21-szteroidok. A legjelentősebb természetes mineralokortikoidot, az aldoszteront a mellékvesekéreg zona glomerulosa rétege termeli.
Mineralokortikoid hatású vegyületek Aldoszteron: A leghatékonyabb és a legnagyobb mennyiségben termelődő mineralokortikoid. 11-dezoxikortikoszteron (DOC): Hormonhatása jelentéktelen. Nagy része a szintézist követően továbbalakul aldoszteronná. A glükokortikoidok (kortizol, kortikoszteron) is rendelkezhetnek mineralokortikoid hatással. Szintetikus készítmények: Hatékony szer a fludrokortizon és a dezoxikortikoszteron-acetát, míg a prednizon, a prednizolon és a metilprednizolon mineralokortikoid jellegű hatása gyenge.
A mineralokortikoidok humán élettani vonatkozásai Az aldoszteron szintézise
bélyegkép|jobbra|Az aldoszteron szintézise a zona glomerulosa sejtekben
Az aldoszteron-szintézis szabályozását lásd lejjebb, a megfelelő fejezetben!
Az aldoszteront a mellékvesekéreg zona glomerulosa sejtjei termelik. Naponta 50–250 μg aldoszteron képződik. A hormon koncentrációja a vérplazmában 20–150 μg/dm³.
Az aldoszteron szintézise a koleszterin átalakulásával kezdődik, tehát szükség van e molekula nagy mennyiségére a sejtben. A koleszterin fő forrása az LDL (low-density lipoprotein), de keletkezhet magában a zona glomerulosa sejtben is (de novo szintézis). Az LDL a sejt plazmamembránjának LDL-receptorához kötődik, s ennek következtében endocitózis történik. A létrejött endocitotikus vezikulummal lizoszómák fuzionálnak, majd az utóbbiból származó észteráz enzimek felszabadítják a koleszterint a lipoproteinből. A koleszterint a sejt koleszterin-észterek formájában raktározza, melyek lipidcseppeket alkotnak a citoplazmában. A koleszterin bejut a mitokondrium mátrixába. A folyamathoz nélkülözhetetlen a StAR protein (szteroidgenezist akutan reguláló fehérje). A koleszterin pregnenolonná alakul. A folyamatot az oldallánchasító enzim (koleszterin-dezmoláz, 20,22-dezmoláz) katalizálja, mely a mitokondriumok mátrixában található. A pregnenolon a mitokondriumokból a sima felszínű endoplazmatikus retikulumokba (sER) jut. A pregnenolon progeszteronná alakul. A katalizáló két enzim neve 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz és Δ5,4-izomeráz. A progeszteron 11-dezoxikortikoszteronná (DOC) alakul a 21-hidroxiláz közreműködésével. A dezoxikortikoszteron a sER-okból a mitokondriumokba kerül. A dezoxikortikoszteron kortikoszteronná alakul. A reakciót a 11β-hidroxiláz katalizálja, mely a mitokondrium mátrixában található. A kortikoszteronból végül aldoszteron szintetizálódik, az aldoszteron-szintetáz (multifunkcionális 11β-hidroxiláz) segítségével.
A sejtekben a hormon nem raktározódik, a szintézist követően kidiffundál a mellékvesekéreg szinuszoid kapillárisainak vérébe. Az aldoszteront a vérplazmában albumin köti és szállítja a célsejtekhez. (Ha a hormon nem kötődne szállítófehérjéhez, kis méretéből adódóan hamar kiválasztódna a vesében, és a vizelettel eltávozna a szervezetből – anélkül, hogy hatását kifejtette volna.)
Az oldallánchasító enzim (2.), a 21-hidroxiláz (5.), a 11β-hidroxiláz (7.) és az aldoszteron-szintetáz (8.) a citokróm P-450 enzimcsaládba tartoznak.
Az aldoszteron-szintézis gátlószerei Az alábbi gyógyszerek gátolják az aldoszteron szintézisét: aminoglutetimid: az oldallánchasító enzimet gátolja ketokonazol: nagy koncentrációban gátolja az oldallánchasító enzimet; (kisebb mennyiségben gombás fertőzések kezelésére használják) trilosztán: a 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenázt gátolja spironolakton: nagy koncentrációban gátolja a 21-hidroxiláz és a 11β-hidroxiláz enzimet; (kisebb koncentrációban csupán a mineralokortikoid-receptor antagonistája) metirapon: a 11β-hidroxilázt gátolja mitotán: citotoxikus szer, mely elpusztítja a mellékvesekéreg hormontermelő sejtjeit heparinok nagy dózisban szintén gátolhatják az aldoszteron-szintézist
A mineralokortikoidok hatásai
A mineralokortikoidok olyan hámsejtek ionegyensúly-szabályozó működését serkentik, melyek nátriumiont abszorbeálnak, illetve káliumiont és hidrogéniont szekretálnak. A nátriumion visszaszívásának következtében jelentős mértékű vízvisszaszívás és kloridion-visszaszívás is történik.
A hormonok célsejtjei: A vese gyűjtőcsatornák, valamint a disztális kanyarulatos csatornák sejtjei. A vastagbélhám sejtjei. A verejtékmirigyek sejtjei. A nyálmirigyek kivezetőcsöveinek sejtjei.
A hormonok a hippokampusz neuronjaira hatva növelik a sóétvágyat. A dezoxikortikoszteronnak szorongásoldó és narkotikus hatása is ismert. Mineralokortikoid-receptorokat írtak le még érendotélium-sejtekben és érfal-simaizomsejtekben, szívizomsejtekben és a szív fibroblasztjaiban valamint zsírsejtekben is. A mineralokortikoidok ezen sejtekre gyakorolt élettani hatása viszont még alig ismert.
A mineralokortikoid-receptor bélyegkép|jobbra|A mineralokortikoid-receptor szerkezete
A mineralokortikoidok a célsejtekben a génátírást szabályozzák. A mineralokortikoid-receptor (aldoszteron-receptor, I. típusú glukokortikoid-receptor) a nukleáris receptor szupercsalád (szteroidreceptor szupercsalád) tagja, és mint ilyen, intracelluláris elhelyezkedésű. A sejtmagban található DNS molekulákat kötni képes, működése szerint specifikus transzkripciós faktor.
A mineralokortikoid bediffundál a célsejtbe, és kötődik a citoplazmában található aldoszteron-receptorhoz. Ennek hatására a receptorról leválnak az őt mindezidáig inaktív állapotban tartó hősokk-fehérjék, majd a receptor a sejtmagba kerül. A magban két mineralokortikoid-receptor homodimerré kapcsolódik össze, és a dimer a megfelelő DNS-régiókhoz kötődve szabályozza bizonyos gének átíródását.
A mineralokortikoid-receptor azonos affinitással képes kötni az aldoszteront és a glukokortikoidokat, de az aldoszteron legtöbb célsejtjében megtalálható enzim (11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz) nagy sebességgel inaktiválja a glukokortikoidokat, így azok nem képesek hatásukat kifejteni. (A kortizolból kortizon, a kortikoszteronból 11-dehidrokortikoszteron keletkezik.) A jelenség neve prereceptor specificitás. A verejtékmirigyekben nincs jelen ez az enzim, ezért itt egyaránt hatnak a mineralo- és glukokortikoid hormonok (nincs prereceptor specificitás).
Fontos megjegyezni, hogy a mineralokortikoidok nem csak az aldoszteron-receptor közvetítésével fejtik ki élettani hatásukat a célsejtekben – az ún. korai hatások nem az itt részletezett módon fejlődnek ki.
A mineralokortikoid-receptor gátlószerei bélyegkép|jobbra|A kanrenon szerkezeti képlete
A mineralokortikoid-receptor kapcsolódását a hormonnal kompetitív módon gátolják a következő – gyógyszerként használt – vegyületek: spironolakton, kanrenon, kálium-kanrenonát: mindhárom gyógyszer aktív formája/metabolitja a kanrenon, mely más szteroidreceptorokra is hatással van; eplerenon: szelektíven csak az aldoszteron-receptort gátolja; drospirenon: elsősorban progeszteron-antagonista. Ezek a szerek meggátolják a mineralokortikoidokat abban, hogy kifejtsék biológiai hatásukat. Diuretikumként (vízhajtóként) alkalmazzák őket.
A mineralokortikoid-hatás következményei
A mineralokortikoidok hatása két fázisban fejlődik ki. A korai hatás során ioncsatornák és ionpumpák aktiválódnak. (Ennek mikéntje még nem igazán ismert.) A késői hatás több óra alatt fejlődik ki, és membrántranszport-fehérjék valamint mitokondriális enzimek szintéziséhez vezet.
A hámsejtekben fokozódik a nátriumion-reabszorpció, vagyis az ion visszaszívása a csatorna (vese gyűjtőcsatorna, vastagbél, mirigy kivezetőcsövek) lumenéből a vérplazmába. Ennek okai: A hámsejtek apikális membránjában található Na+-csatornák konduktanciája (vezetőképessége) megnő. Ez az ionáram növekedésével jár: időegység alatt több Na+ áramlik a lumenből a sejtbe. A hámsejtek bazolaterális membránjában található Na+-K+-pumpák száma megnő. Ez egyrészt a sejtbe került nagy mennyiségű nátriumion megfelelő továbbítását szolgálja a vérplazma felé, növelve annak Na+-koncentrációját; másrészt biztosítja az elektrokémiai grádiens fenntartását, mely a lumenből a sejtbe történő Na+-áramot okozza. A citromsavciklus enzimeinek mennyisége megnő. Ennek hatására nagyobb mennyiségű ATP keletkezik, ami a megnövekedett számú Na+-K+-pumpa működését biztosítja. A vese disztális kanyarulatos csatornáiban új Na+–Cl–-kotranszporterek is szintetizálódnak, melyek az apikális membránban helyezkednek el. Ezek nátrium- és kloridionokat szívnak vissza. A vese gyűjtőcsatornáiban és a vastagbélben fokozódik a káliumion-szekréció, vagyis az ion áramlása a vérplazma felől a lumen felé. Ennek okai: Az apikális membrán K+-csatornáinak konduktanciája megnő. A bazolaterális membrán Na+-K+-pumpáinak száma megnő. A vese gyűjtőcsatornák α típusú közbeékelt sejtjeinek hidrogénion-szekréciója fokozódik. Az apikális membrán H+-pumpáinak száma megnő. A sejt hidrogéniont pumpál a gyűjtőcsatorna-folyadékba, minek következtében az savanyodik, pH-ja csökken. Ezzel együtt a vérplazma pH-ja megnő a sejtben képződött új bikarbonát hatására. A vastagbél hámsejtjeinek hidrogénion-szekréciója is fokozódik. Az apikális membrán Na+/H+-cserélő karrierjének működése fokozódik. A sejt (és rajta keresztül a vérplazma) hidrogéniont szekretál és nátriumiont abszorbeál. A sóétvágy központi idegrendszeri hatásra fokozódik.
bélyegkép|balra|450px|Az aldoszteron fontosabb hatásai egy fiktív hámsejten szemléltetve
+ Az aldoszteron hatásaiHatásNormális mennyiség a vérplazmábannátriumion↑136 – 146 mmol/lkáliumion↓3,5 – 5,1 mmol/lhidrogénion↓ (pH ↑)pH: 7,35 – 7,45kloridion*↑98 – 106 mmol/la szervezet teljes víztartalma*↑testtömeg 60%-a*: főként passzív változások, a nátriumionszint-változást követve
Az aldoszteron-szintézis szabályozása
+ Az aldoszteron-szintézist szabályozó tényezőkAldoszteron-szintézisAz aldoszteron hatásaHyponatraemia [Na+] ↓fokozódik[Na+] ↑Hypernatraemia [Na+] ↑csökkenHyperkalaemia [K+] ↑fokozódik[K+] ↓
+ Az aldoszteron-szintézist szabályozó hormonokAldoszteron-szintézisAngiotenzin IIfokozódikANPcsökkenACTHfokozódik
Hiponatrémia fokozza az aldoszteron-szintézist. Ha a nátrium-klorid mennyisége csökken a vérben, a vesében képződött tubuláris folyadék NaCl-koncentrációja is alacsonyabb lesz. Ezt érzékelik a disztális kanyarulatos csatorna kezdeti szakaszán elhelyezkedő macula densa sejtek (valószínűleg a kloridion-koncentráció csökkenését), és a mezangiális sejteken keresztül stimulálják az afferens arteriola granuláris sejtjeinek renin szekrécióját és szintézisét. (Ez a rendszer az ún. juxtaglomeruláris apparátus.) A renin egy fehérjebontó enzim. A vérplazmába kerülve reakcióba lép az angiotenzinogén nevű globulinnal, melyből angiotenzin I hasad le. Az angiotenzin I az érendotélsejtek felszínén található angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) hatására tovább bomlik, s így angiotenzin II (Ang II) oktapeptid keletkezik. Az angiotenzin II kötődik a zona glomerulosa sejtek felszínén található I. típusú angiotenzin receptorhoz (AT1). A kötődés hatására létrejövő jelátviteli folyamat eredményeként fokozódik az aldoszteron-szintézis. (Ld. renin-angiotenzin rendszer) Nátriumhiányban a zona glomerulosa sejtek érzékenyebbé válnak az angiotenzin II iránt: ugyanakkora Ang II-koncentráció jobban fokozza az aldoszteron-szintézist. Hosszan tartó nátriumhiányban a zona glomerulosa hipertrofizál: a sejtekben megnő a sejtalkotók, enzimek száma, és így az aldoszteronszintézis is fokozódik. Hipernatrémia csökkenti az aldoszteron-szintézist. Csökken az angiotenzin II szintje, és nem stimulálja az aldoszteron-szintézist. (Ld. 1.)