Nel corso della sua carriera ha ottenuto premi e riconoscimenti, tra cui il David di Donatello per il miglior attore protagonista per il film Lo chiamavano Jeeg Robot, tre Nastri d'argento e un Globo d'oro.
Biografia Nato da padre romano e madre originaria di Senise, provincia di Potenza, è cresciuto nel rione Prati. Diplomatosi al liceo artistico, da adolescente ha praticato per un breve periodo il doppiaggio prima di avviare gli studi al corso triennale di recitazione, tenuto in teatro da Beatrice Bracco. Dopo un tentativo non riuscito di essere ammesso all'Accademia Nazionale d'Arte Drammatica, il suo debutto sul palcoscenico arriva con La nostra città, diretto da Stefano Molinari. In teatro ha recitato spesso in opere scritte da Lucilla Lupaioli e dirette da Furio Andreotti e ha fatto parte della compagnia Area Teatro, a fianco di Paola Cortellesi. Il suo esordio al cinema giunge nel 1997, con Fuochi d'artificio di Leonardo Pieraccioni. Da lì i primi ruoli cinematografici importanti, tutti nel 1998, con l'opera prima di Gabriele Muccino Ecco fatto, e nei film di Marco Risi L'ultimo capodanno e di Bernardo Bertolucci L'assedio, ma la sua affermazione cinematografica principale è frutto delle sue interpretazioni in film, come Almost blue (2000), Amarsi può darsi (2001) e L'ultimo bacio (2001), per cui riceve anche una candidatura al David di Donatello. Nel 2002 interpreta il ruolo di Pentothal in Paz! di Renato De Maria, ricevendo una candidatura ai Nastri d'argento, un film omaggio ai fumetti di Andrea Pazienza. Nella sua carriera si contano film che spaziano dalla commedia al drammatico e al thriller dove sempre più spesso ricopre ruoli da primattore, tra cui Passato prossimo di Maria Sole Tognazzi, per cui riceve un'altra candidatura ai Nastri d'argento.
Nel 2003 lavora nel cortometraggio Rosso, per il quale collabora alla sceneggiatura e alla regia, e affianca Stefania Sandrelli in La vita come viene, ma soprattutto è protagonista, accanto a Licia Maglietta, di uno dei successi dell'anno, ovvero Agata e la tempesta (2004) di Silvio Soldini, nel doppio ruolo di Nico e Arturo. Dopo il film Ma quando arrivano le ragazze? (2005) di Pupi Avati e Apnea di Roberto Dordit, il suo successo in sala si consolida definitivamente, sempre nel 2005, con Romanzo criminale di Michele Placido, incentrato sulle vicende della banda della Magliana. Nel 2006 ha preso parte con un piccolo ruolo (il cattivo Carlos) a Casino Royale, 21º film della serie su James Bond. Successivamente lavora per la fiction TV Rino Gaetano - Ma il cielo è sempre più blu, prodotta da Claudia Mori, che racconta la vita di Rino Gaetano, in cui interpreta il ruolo del cantautore calabrese cantando le sue canzoni, al fianco di Kasia Smutniak e Laura Chiatti. Alla fine di febbraio 2008 è stato il protagonista del film Fine pena mai, accanto a Valentina Cervi, nel quale interpreta un boss della Sacra corona unita (e dove, tra l'altro, in una scena appare completamente nudo).
Ha preso parte a tre videoclip, per gli Üstmamò, Umberto Tozzi e Irene Grandi, per il brano Sconvolto così. Nel gennaio del 2008 ha cantato e interpretato la canzone Il pendolo, singolo di traino del nuovo album degli Equ. È stato scelto per presentare il Concerto del Primo Maggio 2008, ospitato in piazza San Giovanni a Roma. Nel 2009 partecipa alla realizzazione dell'album Back In Gum Palace dei Mammooth. Nel frattempo, Santamaria ha svolto anche l'attività di doppiatore, doppiando Christian Bale nella trilogia cinematografica di Batman, diretta da Christopher Nolan, e Eric Bana in Munich di Steven Spielberg. Torna a doppiare il personaggio di Batman, questa volta in versione LEGO, nei film d'animazione The LEGO Movie, LEGO Batman - Il film e The LEGO Movie 2 - Una nuova avventura. Dopo aver conosciuto le sofferenze del popolo Guarani del Brasile sul set di La terra degli uomini rossi - Birdwatchers, Santamaria è diventato testimonial di alcune campagne di Survival International, il movimento mondiale per i diritti dei popoli indigeni. Nel 2009, ad esempio, ha doppiato per Survival il film Mine - Storia di una montagna sacra, in cui si racconta la lotta dei Dongria Kondh per salvare la loro montagna da una miniera di bauxite, mentre nel 2013 ha dato il suo sostegno alla campagna per salvare gli Awá del Brasile, la tribù più minacciata del mondo.
Durante il Festival di Sanremo 2009, nella seconda serata, ricorrenza del compleanno del cantautore genovese Fabrizio De André, ha cantato insieme alla Premiata Forneria Marconi e a un altro attore, Stefano Accorsi, la canzone Bocca di Rosa. Nella primavera 2010 legge la versione integrale de La camera azzurra di Georges Simenon per l'audiolibro edito da Emons Audiolibri. Entusiasta dell'esperienza, accetta di registrare in audiolibro la trilogia Millennium di Stieg Larsson per Emons-Marsilio. Nel luglio 2011 partecipa al Festival dei Due Mondi di Spoleto come voce recitante del melologo La realtà su liriche di Pier Paolo Pasolini e le musiche composte, per l'occasione, da Flavio Emilio Scogna. Nell'ambito del Festival di Sanremo 2014 è ospite della seconda serata, durante la quale legge una lettera di Alberto Manzi, che interpreta nella miniserie Non è mai troppo tardi, in onda su Rai 1 pochi giorni dopo il festival. Nel 2015 ha interpretato il film diretto da Ermanno Olmi in Torneranno i prati, sulla prima guerra mondiale. In teatro, sempre nel 2015 ha interpretato Gospodin, una commedia nera dissacrante di un antieroe che odia il denaro e cerca sempre la libertà, libertà che per paradosso troverà in prigione. L'8 ottobre 2015 è in TV, su Rai 1, con la commedia sentimentale È arrivata la felicità, con Claudia Pandolfi. Nel 2016 è il protagonista di Lo chiamavano Jeeg Robot, il primo film riconducibile al genere supereroistico italiano acclamato dalla critica. Grazie a questo film viene nominato come miglior attore protagonista ai David di Donatello, vincendo il premio.
Nel 2018 partecipa alla sonorizzazione de Il castello di Vogelod di Friedrich Wilhelm Murnau, con musiche dei Marlene Kuntz, doppiando tutti i personaggi ed eseguendo i rumori di scena; l'evento viene portato in giro in più date come spettacolo teatrale dal vivo, in cui Santamaria interpreta sul palco in tempo reale le scene della pellicola e il gruppo esegue la colonna sonora. Nel 2019 lavora nuovamente con il regista Gabriele Salvatores nel film Tutto il mio folle amore, in cui recita insieme a Valeria Golino, Diego Abatantuono e il giovane Giulio Pranno. Nel 2020 esce in sala Gli anni più belli, film di Gabriele Muccino in cui Santamaria recita assieme a Pierfrancesco Favino, Kim Rossi Stuart e Micaela Ramazzotti. Sempre nel 2020 partecipa, come concorrente, al programma Celebrity Hunted: Caccia all'uomo in onda su Prime Video. Nel marzo 2021 si esibisce come ballerino durante la seconda serata del Festival di Sanremo, apparendo insieme a sua moglie Francesca Barra durante l'esibizione di Achille Lauro. Il 15 gennaio 2022 collabora al singolo 118 degli Zen Circus. Il 14 marzo 2023 sostituisce Belén Rodríguez alla conduzione de Le Iene per una puntata. Tra il 2024 e il 2025 è al cinema con diversi film, tra i quali Follemente, per la cui promozione si esibisce a The Voice Senior cantando Somebody to love dei Queen, e Il nibbio in cui da protagonista interpreta Nicola Calipari. Ha accompagnato, nel 2026, la cantante Malika Ayane in gara al Festival di Sanremo nella serata dedicata alle cover cantando Mi sei scoppiato dentro il cuore di Mina.
Vita privata Per alcuni anni, fino al 2011, Claudio Santamaria ha avuto una relazione con Delfina Delettrez Fendi, designer di gioielli ed erede dell'omonimo marchio del lusso, con la quale ha avuto una figlia, Emma.
Nel 2017 ha iniziato una relazione con la giornalista Francesca Barra, con la quale si è sposato nel novembre dello stesso anno a Las Vegas, negli Stati Uniti, e poi il 21 luglio 2018 a Policoro (in provincia di Matera), paese natìo della compagna. La coppia ha una figlia, Atena, nata a febbraio 2022. Santamaria recita un cameo insieme alla moglie e alla figlia di lei, Greta, nel terzo episodio della seconda stagione di Call My Agent - Italia su Sky.
Filmografia Attore Cinema Dead Train, regia di Davide Marengo – cortometraggio (1997) Fuochi d'artificio, regia di Leonardo Pieraccioni (1997) L'ultimo capodanno, regia di Marco Risi (1998) L'assedio, regia di Bernardo Bertolucci (1998) Ecco fatto, regia di Gabriele Muccino (1998) The Building, regia di Nicola Barnaba (1999) Terra del fuoco, regia di Miguel Littin (2000) Almost Blue, regia di Alex Infascelli (2000) L'ultimo bacio, regia di Gabriele Muccino (2001) La stanza del figlio, regia di Nanni Moretti (2001) Amarsi può darsi, regia di Alberto Taraglio (2001) Appuntamento al buio, episodio di Sei come sei, regia di Herbert Simone Paragnani (2002) Paz!, regia di Renato De Maria (2002) La vita come viene, regia di Stefano Incerti (2002) Passato prossimo, regia di Maria Sole Tognazzi (2003) Il posto dell'anima, regia di Riccardo Milani (2003) Rosso, regia di Claudio Santamaria – cortometraggio (2003) Il cartaio, regia di Dario Argento (2004) Agata e la tempesta, regia di Silvio Soldini (2004) Ma quando arrivano le ragazze?, regia di Pupi Avati (2005) Romanzo criminale, regia di Michele Placido (2005) Melissa P., regia di Luca Guadagnino (2005) Casino Royale, regia di Martin Campbell (2006) Il quarto sesso, regia di Marco Costa – cortometraggio (2006) Apnea, regia di Roberto Dordit (2007) Fine pena mai, regia di Davide Barletti e Lorenzo Conte (2007) Aspettando il sole, regia di Ago Panini (2008) La terra degli uomini rossi - Birdwatchers, regia di Marco Bechis (2008) Il caso dell'infedele Klara, regia di Roberto Faenza (2009) Baciami ancora, regia di Gabriele Muccino (2010) 600 kilos d'or pur, regia di Éric Besnard (2010) Gli sfiorati, regia di Matteo Rovere (2011) Terraferma, regia di Emanuele Crialese (2011) I primi della lista, regia di Roan Johnson (2011) Diaz - Don't Clean Up This Blood, regia di Daniele Vicari (2012) Pauline détective, regia di Marc Fitoussi (2012) È stata lei, regia di Francesca Archibugi – cortometraggio (2013) Torneranno i prati, regia di Ermanno Olmi (2014) Il venditore di medicine, regia di Antonio Morabito (2014) Lo chiamavano Jeeg Robot, regia di Gabriele Mainetti (2015) PIIGS, regia di Adriano Cutraro, Federico Greco, Mirko Melchiorre (2017) Brutti e cattivi, regia di Cosimo Gomez (2017) Rimetti a noi i nostri debiti, regia di Antonio Morabito (2018) Tutto il mio folle amore, regia di Gabriele Salvatores (2019) Gli anni più belli, regia di Gabriele Muccino (2020) Freaks Out, regia di Gabriele Mainetti (2021) Carbonara - Le origini della carbonara, regia di Xavier Mairesse – cortometraggio (2021) Educazione fisica, regia di Stefano Cipani (2022) Elf Me, regia de YouNuts! (2023) Denti da squalo, regia di Davide Gentile (2023) Non riattaccare, regia di Manfredi Lucibello (2024) Io sono un po' matto e tu?, regia di Dario D'Ambrosi (2024) Una terapia di gruppo, regia di Paolo Costella (2024) Itaca - Il ritorno (The Return), regia di Uberto Pasolini (2024) Follemente, regia di Paolo Genovese (2025) Il nibbio, regia di Alessandro Tonda (2025) In the Hand of Dante, regia di Julian Schnabel (2025) Il falsario, regia di Stefano Lodovichi (2025) Le cose non dette, regia di Gabriele Muccino (2026) Idoli - Fino all'ultima corsa (Ídolos), regia di Mat Whitecross (2026) Il rumore delle cose nuove, regia di Paolo Genovese (2026)
Televisione La vita che verrà, regia di Pasquale Pozzessere – miniserie TV (1998) Ama il tuo nemico, regia di Damiano Damiani – miniserie TV (1999) Il sequestro Soffiantini, regia di Riccardo Milani – film TV (2001) Rino Gaetano - Ma il cielo è sempre più blu, regia di Marco Turco – miniserie TV (2007) Le cose che restano, regia di Gianluca Maria Tavarelli – miniserie TV (2010)