Grazoprevir è un farmaco approvato per il trattamento dell'epatite C. È stato sviluppato da Merck & Co. e ha completato gli studi di fase III, in combinazione con Elbasvir (l'inibitore del complesso di replicazione NS5A) sotto il nome commerciale Zepatier, sia con o senza ribavirina.Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, Alric L, Bronowicki JP, Lester L, Sievert W, Ghalib R, Balart L, Sund F, Lagging M, Dutko F, Shaughnessy M, Hwang P, Howe AY, Wahl J, Robertson M, Barr E, Haber B. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial.
Grazoprevir è un inibitore della proteasi di HCV-1 di seconda generazione che agisce sulle proteasi NS35 / 4A .Harper S, McCauley JA, Rudd MT, Ferrara M, DiFilippo M, Crescenzi B, Koch U, Petrocchi A, Holloway MK, Butcher JW, Romano JJ, Bush KJ, Gilbert KF, McIntyre CJ, Nguyen KT, Nizi E, Carroll SS, Ludmerer SW, Burlein C, DiMuzio JM, Graham DJ, McHale CM, Stahlhut MW, Olsen DB, Monteagudo E, Cianetti S, Giuliano C, Pucci V, Trainor N, Fandozzi CM, Rowley M, Coleman PJ, Vacca JP, Summa V, Liverton NJ. Ha una buona attività contro una serie di varianti genotipiche HCV, tra cui alcune resistenti ai farmaci antivirali attualmente utilizzati.Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G, Coleman PJ, Dimuzio JM, Ferrara M, Di Filippo M, Gates AT, Graham DJ, Harper S, Hazuda DJ, Huang Q, McHale C, Monteagudo E, Pucci V, Rowley M, Rudd MT, Soriano A, Stahlhut MW, Vacca JP, Olsen DB, Liverton NJ, Carroll SS.Gentile I, Buonomo AR, Borgia F, Zappulo E, Castaldo G, Borgia G. MK-5172 : a second-generation protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection.
Effetti collaterali Gli effetti collaterali sono stati valutati solo in combinazione con elbasvir, quelli comuni includono: sensazione di stanchezza, nausea, riduzione dell'appetito e mal di testa. In alcuni casi, con somministrazione concomitante di ribavirina, si è verificata una bassa conta dei globuli rossi. I rischi più importanti sono l'aumento delle transaminasi dell'alanina, l'iperbilirubinemia, lo sviluppo di resistenza ai farmaci e le interazioni farmacologiche.
Interazioni Grazoprevir è trasportato dalle proteine vettrici SLCO1B1 e SLCO1B3. I farmaci che inibiscono queste proteine, come la rifampicina, la ciclosporina e un certo numero di farmaci per la cura dell'HIV/AIDS (atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat) possono causare un significativo aumento dei livelli plasmatici nel sangue di grazoprevir. La sostanza è degradata dall'enzima epatico CYP3A4. La combinazione con farmaci che inducono questo enzima come efavirenz, carbamazepina o iperico può portare a livelli plasmatici inefficaci di grazoprevir. La combinazione con inibitori del CYP3A4 può aumentarne i livelli plasmatici.
Farmacologia Meccanismo d'azione Grazoprevir blocca NS3, una serin-proteasi di cui il virus ha bisogno per dividere la sua poliproteina nelle proteine funzionali del virus e nel NS4A, un cofattore di NS3.
Farmacocinetica Grazoprevir raggiunge il picco di concentrazione plasmatica due ore dopo l'assunzione orale insieme all'elbasvir (variabilità tra pazienti: da 30 minuti a tre ore). Nei pazienti con epatite C lo stato stazionario viene raggiunto dopo sei giorni circa. Il legame delle proteine plasmatiche è del 98,8%, principalmente all'albumina e all'alfa-1-acido glicoproteina. Parte della molecola è ossidata nel fegato, in gran parte con l'enzima CYP3A4. L'emivita è di 31 ore in media. Oltre il 90% viene escreto attraverso le feci e meno dell'1% attraverso l'urina.
Note
Altri progetti
Categoria:Carbammati Categoria:Pirrolidine Categoria:Inibitori della proteasi