Gli effetti non specifici dei vaccini (chiamati anche effetti eterologhi o effetti off-target) sono quegli effetti causati dalla vaccinazione che vanno oltre gli effetti protettivi specifici contro le malattie bersaglio dell'immunizzazione. Gli effetti non specifici possono avere conseguenze fortemente positive, ad esempio aumentando la protezione contro le infezioni diverse dal bersaglio primario del vaccino. Teoricamente tali effetti potrebbero però comportare anche conseguenze negative, fornendo un'immunità contro le infezioni bersaglio ma aumentando la suscettibilità ad infezioni non bersaglio. Ricerche tuttora in corso suggeriscono che tali effetti dipendano dal vaccino, dal calendario vaccinale e dal sesso del bambino vaccinato.

Numerosi studi RCT hanno dimostrato che tutti i vaccini vivi attenuati utilizzati e studiati fino ad ora (vaccino BCG, vaccino contro il morbillo, vaccino antipolio orale, vaccino contro il vaiolo) riducono la mortalità più di quanto possa essere spiegato dalla sola prevenzione delle infezioni bersaglio.

I vaccini con organismi inattivati (vaccino contro difterite, tetano e pertosse (DTP), vaccino contro l'epatite B, vaccino contro la poliomielite inattivato), pur prevenendo malattie altamente invalidanti e potenzialmente letali, avrebbero un impatto molto più basso sulla mortalità generale rispetto a quelli con organismi attenuati. Studi osservazionali che analizzarono gli effetti del vaccino DTP (difterite-tetano-pertosse) in Paesi con elevata mortalità infantile ipotizzarono un aumento di mortalità generale associato alla somministrazione di vaccini inattivati. Tali studi risultarono tuttavia ad alto rischio di bias statistico ed i loro risultati non furono replicati quando condotti da altri gruppi indipendenti.

Gli effetti non specifici dei vaccini possono essere di lunga durata e molto pronunciati, con effetti significativi su mortalità e morbilità complessiva. In una situazione in cui la malattia bersaglio è sensibile all'immunità di gregge e tale immunità sia già presente nella popolazione di cui fanno parte gli individui da vaccinare, gli effetti non specifici del vaccino possono essere più importanti per la salute generale degli effetti specifici.

Gli effetti aspecifici non devono essere confusi con gli effetti collaterali dei vaccini (come reazioni locali nel sito di vaccinazione o reazioni generali come febbre, mal di testa o eruzione cutanea, che di solito si risolvono entro pochi giorni o settimane ma in rari casi evolvono in anafilassi). Piuttosto, gli effetti non specifici rappresentano una forma di immunomodulazione generica, che ha importanti conseguenze sulla capacità del sistema immunitario di gestire le sfide successive.

Si stima che milioni di decessi infantili nei paesi a basso reddito potrebbero essere prevenuti ogni anno se gli effetti non specifici dei vaccini fossero presi maggiormente in considerazione nei programmi di immunizzazione.

Storia

L'ipotesi che i vaccini avessero effetti non specifici potenzialmente dannosi è stata formulata per la prima volta nei primi anni 1990 dal medico ed antropologo danese Peter Aaby, il quale lavorava al Bandim Health Project in Guinea-Bissau.

La prima indicazione dell'importanza degli effetti non specifici dei vaccini è arrivata in una serie di studi randomizzati controllati alla fine degli anni '80. È stato verificato se un vaccino contro il morbillo (HTMV) ad alto titolo (ad alto dosaggio) somministrato a 4-6 mesi di età fosse efficace contro l'infezione da morbillo quanto il vaccino standard contro il morbillo (MV) somministrato a 9 mesi di età. La somministrazione precoce dell'HTMV ha prevenuto l'infezione da morbillo con la stessa efficacia del vaccino MV standard somministrato a 9 mesi di età.

Tuttavia, la somministrazione precoce dell'HTMV è stata associata a una mortalità complessiva doppia tra le femmine (non c'era differenza di mortalità per i maschi). In altre parole, le ragazze a cui era stato somministrato HTMV morivano più spesso nonostante avessero la stessa protezione contro il morbillo dei bambini a cui era stata somministrato il vaccino MV standard. La scoperta ha costretto l'OMS a ritirare l'HTMV nel 1992. Successivamente è stato ipotizzato che la causa dell'aumento della mortalità femminile non fosse l'HTMV, ma piuttosto un successivo vaccino inattivato (DTP o IPV per diversi bambini).

Gli studi osservazionali condotti in Guinea-Bissau e pubblicati nel 2000 da Aaby e collaboratori portarono diversi studiosi a formulare l'ipotesi che i vaccini DTP potessero proteggere contro le malattie bersaglio ma allo stesso tempo influenzare la mortalità causata dall'infezione con altri patogeni, in modo differenziale tra i sessi. Tali osservazioni sul vaccino DTP portarono ad ulteriori studi per verificare tali ipotesi ed analizzare anche gli effetti di altri vaccini costituiti da organismi inattivati. Tali studi tuttavia non portarono evidenze scientifiche a conferma di tali teorie.

Vaccini vivi attenuati e vaccini inattivati In seguito agli studi condotti agli inizi degli anni 1990, seguirono numerosi studi osservazionali e studi controllati randomizzati (RCTs) che dimostrarono che l'impatto sulla mortalità tra vaccini vivi attenuati e vaccini inattivati fossero marcatamente differenti. In tali studi è stato evidenziato come il vaccino di Calmette-Guérin (BCG), il vaccino contro il morbillo ed vaccino antipolio orale diminuissero la mortalità in maniera più marcata di quanto possa essere spiegato dalla sola prevenzione delle infezioni bersaglio. Al contrario i vaccini inattivati contro difterite, tetano e pertosse (DTP), contro l'epatite B e contro la poliomielite inattivato dimostrarono di avere scarsi effetti sulla mortalità generale se non addirittura effetti deleteri in alcune osservazioni specifiche.

Ulteriori studi dimostrano inoltre come, in seguito all'eradicazione del vaiolo umano nel 1980 e la conseguente interruzione delle vaccinazioni contro di esso, negli anni successivi i tassi di mortalità infantile legata al morbillo fossero aumentati in diverse zone del mondo in cui non erano presenti campagne di vaccinazione per tale malattia. Vaccino BCG Il vaccino BCG è un vaccino vivo attenuato sviluppato contro la tubercolosi che ha dimostrato di avere forti effetti benefici sulla capacità di combattere le infezioni non tubercolari.

Diversi studi hanno suggerito che la vaccinazione BCG può ridurre l'atopia, in particolare se la somministrazione avviene in età precoce. Inoltre, in molteplici studi osservazionali la vaccinazione BCG ha dimostrato di fornire effetti positivi sulla mortalità generale. Queste osservazioni hanno incoraggiato studi randomizzati controllati per esaminare gli effetti benefici non specifici della vaccinazione BCG sulla salute generale. Poiché la vaccinazione BCG è raccomandata alla nascita nei Paesi con un'elevata incidenza di tubercolosi, non sarebbe stato etico randomizzare i bambini in gruppi "BCG" e "no BCG". Tuttavia, molti Paesi a basso reddito ritardano la vaccinazione BCG per i neonati con peso corporeo troppo basso alla nascita, il che ha offerto l'opportunità di testare direttamente l'effetto del BCG sulla mortalità complessiva.

Nei primi due studi randomizzati controllati, la ricezione di BCG + OPV alla nascita vs. OPV ("BCG somministrato in ritardo") era associata a forti riduzioni della mortalità neonatale; questi effetti sono stati osservati già 3 giorni dopo la vaccinazione. La somministrazione di BCG era un fattore protettivo contro la sepsi e le infezioni respiratorie. Tra i bambini vaccinati con BCG, coloro che sviluppavano una cicatrice da BCG o un test cutaneo positivo (TST) avevano meno probabilità di sviluppare sepsi e tra di essi vi era una riduzione complessiva della mortalità infantile del 50% circa.

In una revisione del 2012 commissionata dall'OMS basata su cinque studi clinici e nove studi osservazionali, si è concluso che "i risultati indicavano un effetto benefico del BCG sulla mortalità complessiva nei primi 6-12 mesi di vita." Il follow-up pertinente in alcuni studi è stato breve e tutti gli studi osservazionali sono stati considerati a rischio di bias, quindi la precisione dei risultati è stata valutata come molto bassa secondo i criteri GRADE, tuttavia "Gli studi suggerivano il fatto che la vaccinazione BCG può essere più vantaggiosa quanto prima viene somministrata". Inoltre, "si stima che gli effetti [della somministrazione di BCG] siano nel range di un dimezzamento del rischio di mortalità" inoltre "è improbabile che gli effetti del vaccino BCG sulla mortalità generale siano da attribuire larga misura al minor numero di decessi per tubercolosi [ovvero ad un effetto specifico del vaccino BCG contro la tubercolosi]". Sulla base di tali evidenze, il gruppo strategico di esperti sull'immunizzazione dell'OMS ha concluso che "gli effetti non specifici sulla mortalità per tutte le cause richiedono ulteriori studi".

Vaccino contro il morbillo Il vaccino contro il morbillo con titolo standard è raccomandato a 9 mesi di età nei Paesi a basso reddito in cui l'infezione da morbillo è endemica e spesso fatale. Molti studi osservazionali hanno dimostrato che i bambini vaccinati contro il morbillo hanno una mortalità sostanzialmente inferiore a quella che può essere spiegata dalla prevenzione dei decessi correlati al morbillo. Molti di questi studi osservazionali erano esperimenti naturali, come ad esempio studi che confrontavano la mortalità prima e dopo l'introduzione del vaccino contro il morbillo o altri studi in cui fattori logistici piuttosto che la scelta della madre determinavano se un bambino era vaccinato o meno.

Questi risultati sono stati successivamente supportati anche da studi randomizzati condotti dal 2003 al 2009 in Guinea-Bissau. Un gruppo di bambini su cui si era intervenuto somministrando il vaccino contro il morbillo con titolo standard a 4,5 mesi ed a 9 mesi di età ha avuto una riduzione del 30% della mortalità generale rispetto ai bambini del gruppo di controllo, che sono stati vaccinati contro il morbillo solo a 9 mesi di età.

In una revisione commissionata dall'OMS basata su quattro studi randomizzati e 18 studi osservazionali, si è concluso che "C'erano prove consistenti di un effetto benefico del vaccino contro il morbillo, sebbene tutti gli studi osservazionali siano stati valutati come a rischio di bias ed abbiano ottenuto una scarsa confidenza nella valutazione GRADE. C'era un'apparente differenza tra l'effetto sulle femmine e quello sui maschi, con le femmine che beneficiavano maggiormente della vaccinazione contro il morbillo", e inoltre, come per il BCG, "si stima che gli effetti siano nel range di un dimezzamento del rischio di mortalità" e "se questi effetti sono reali, le cause non sono completamente spiegabili dalla sola riduzione delle morti accertate dovute al morbillo". Anche in tale caso, in base alle evidenze riscontrate, il gruppo consultivo strategico di esperti sull'immunizzazione dell'OMS ha concluso che "gli effetti non specifici sulla mortalità generale necessitano di ulteriori studi".

Differenze dovute al sesso Gli effetti aspecifici sono spesso diversi nei maschi e nelle femmine. Ci sono dati accumulati che illustrano che maschi e femmine possono rispondere in modo diverso alla vaccinazione, sia in termini di qualità che di quantità della risposta immunitaria. Tali osservazioni hanno portato gli studiosi ad ipotizzare la necessità di organizzare il calendario vaccinale in maniera differenziale tra i due sessi.

Interazioni tra interventi sanitari Gli effetti aspecifici dei vaccini possono essere potenziati o ridotti quando vengono forniti altri interventi sanitari immunomodulanti come la somministrazione di altri vaccini o di vitamine.

Influenza dell'immunità specifica preesistente