I farmaci oppioidi sono farmaci analgesici basati sugli oppioidi, principi attivi farmacologici derivati dell'oppio (sostanza derivata dalla lavorazione del papavero da oppio), usati soprattutto nella cura del dolore.
Tra gli oppioidi usati come analgesici vi sono la morfina, la codeina, il tramadolo, il tapentadolo, l'ossicodone, l'idrocodone, il fentanyl, l'ossimorfone, l'idromorfone, la buprenorfina; anche l'eroina (poi divenuta una delle più note droghe di abuso) e il metadone (utilizzato, per i suoi minori effetti collaterali, per la terapia sostitutiva dell'eroina) erano stati sviluppati in origine con la funzione di oppioidi analgesici.
Gli "agonisti parziali" sono farmaci in grado sia di legarsi al recettore con efficacia bassa, sia di antagonizzare l'effetto degli agonisti forti.
Meccanismo d'azione I recettori oppioidi furono scoperti intorno agli anni '70 del XX secolo, perché si osservarono nell'organismo umano recettori atti a legare gli oppioidi endogeni, quali encefaline ed endorfine. Questi svolgono svariate funzioni, che servono a mediare le risposte interne come esterne. Le sostanze esogene, come i farmaci, mimano e sfruttano questo meccanismo per indurre la risposta fisiologica degli oppioidi.
Recettori oppioidi La classificazione dei vari analgesici si contraddistingue per l'azione sui vari recettori; il fatto di avere degli agonisti forti sul recettore μ indica avere un'attività analgesica forte. L'azione elevata è dovuta alla capacità di agire in vari punti anatomico-funzionali della trasmissione del dolore dove sono presenti i recettori μ.
Osservando la fibra sensitiva dolorifica si può vedere come i recettori μ si trovino in 3 sedi distinte: Terminazione periferica: dove modulano in modo negativo l'afferenza sensoriale dolorifica; Membrana pre-sinaptica: dove inibiscono l'ingresso di calcio, in modo da evitare la fusione delle vescicole del neurotrasmettitore con inibizione quindi della trasmissione dolorifica; Terminazione post-sinaptica: dove facilitano l'uscita del potassio, riducendo l'eccitabilità della membrana.
La fibra sensitiva termina a livello delle corna dorsali del midollo. Le vie dolorifiche poi ascendono e contraggono sinapsi a livello del bulbo, ponte e a livello talamico, dove il dolore viene rilevato permettendo una risposta riflessa/ancestrale (risposta di attacco/fuga). Dal talamo una via raggiunge la corteccia dove avviene l'elaborazione cosciente (con sviluppo della coscienza e della memoria del dolore). Lungo queste vie sono presenti recettori degli oppioidi che hanno il fine di modulare la stimolazione dolorifica.
Sono poi presenti vie discendenti che agiscono come filtro delle vie ascendenti. Utilizzando informazioni provenienti da aree corticali le vie discendenti inibiscono o limitano gli stimoli dolorifici ascendenti che non richiedono una risposta riflessa/condizionata. Anche in queste vie è interessato il sistema degli oppioidi endogeni, ma in questo caso all'attivazione del recettore μ viene inibito il rilascio di GABA, andando quindi a potenziare la via discendente stessa.
+ Sottotipi recettoriali oppioidi, affinità per i peptidi endogeni e funzioni Recettore Effetti Affinità maggiore per i peptidi oppioidi endogeni μ Analgesia, sedazione, inibizione della respirazione, rallentamento del transito gastro-intestinale, modulazione del rilascio di ormoni e neurotrasmettitori. Endorfina δ Modulazione del rilascio di ormoni e neurotrasmettitori. Encefaline κ Analgesia, effetti psicotomimetici Dinorfine
Effetti
Analgesia: soppressione del dolore con un buon controllo anche della componente affettiva (per azione livello della corteccia) del dolore stesso; Euforia; Depressione respiratoria: può portare ad inibizione del centro respiratorio; Depressione del riflesso della tosse; Miosi; Nausea e vomito; Ridotta motilità intestinale: può portare a costipazione; Liberazione di istamina: ne consegue broncocostrizione ed ipotensione.
Tolleranza I meccanismi di tolleranza sono strettamente correlati alle modificazioni molecolari indotte dal legame tra recettore ed oppioide.
Il recettore μ viene fosforilato dopo il legame dell'agonista. si innesca quindi un processo di endocitosi del recettore, ovvero viene preso ed internalizzato dalla cellula, portando in acuto ad una riduzione del recettore in membrana. L'endocitosi può avere due conseguenze: il recettore viene degradato (tolleranza che durerà nel tempo); il recettore viene defosforilato e quindi è pronto per essere nuovamente traslocato in membrana per legare l'agonista (tolleranza di breve durata).
E' importante ricordare che non tutti i recettori vanno ugualmente incontro a internalizzazione e che gli agonisti a bassa efficacia inducono attivazione ma non internalizzazione.
Osservando gli effetti a lungo termine emerge che, in seguito a riduzione e distruzione dei recettori per la morfina, i neuroni ed i circuiti ad essi collegati entrano in uno stato di alterazione e quindi vengono messi in atto dei meccanismi di compensazione. Le modifiche sono a livello del segnale, della trascrizione genica e della sintesi di nuove proteine. Tutte queste alterazioni si ripercuotono a livello nucleare, con fenomeni conseguenti di lunga durata. Tutto questo porterà ad un aumento della tolleranza, alla riduzione della finestra terapeutica, al persistere di dosaggi elevati e a modifiche non più unicamente del neurone ma ad un impatto sul sistema neuro-endogeno.
Potenza degli oppioidi + Classificazione Tipologia Farmaci Agonisti medi Codeina Agonisti parziali Buprenorfina Agonisti forti Morfina, Eroina, Fentanyl, Metadone Antagonisti Naloxone, NaltrexoneAltri Tramadolo, Tapentadolo
I diversi composti oppioidi possono essere suddivisi, sulla base della loro capacità di determinare una minore o maggiore analgesia, in oppioidi forti e oppioidi deboli. Tutti gli oppioidi forti hanno una capacità analgesica superiore a quella della morfina, considerata l'oppioide di riferimento; l'opposto accade per gli oppioidi deboli.
Quando si passa da un tipo di oppioide ad un altro, ad esempio perché si deve modificare la modalità di somministrazione di un farmaco (che potrebbe non essere disponibile in cerotto o fiale), il medico deve prima trovare il cosiddetto "dosaggio equivalente" del nuovo medicinale, basandosi sul principio attivo e sul dosaggio attualmente assunto dal paziente. In letteratura medica esistono molti grafici di "equianalgesia", poi tradotti in comodi regoli che permettono con grande facilità di trovare il giusto dosaggio teorico passando da un principio attivo ad un altro.
La distinzione tra oppioidi deboli e forti è stata in parte superata dalla scala analgesica proposta dall'OMS: l'Organizzazione Mondiale della Sanità propone di dividere gli oppioidi in quelli utilizzabili per il dolore lieve-moderato da quelli che sono utilizzabili per il dolore moderato-severo. Nel primo gruppo rientrano molecole come codeina o diidrocodeina. Queste sostanze si caratterizzano per un effetto plateau e sono spesso usate in associazione con analgesici non oppioidi (ad esempio paracetamolo); nel secondo gruppo (dolore moderato-severo) l'oppioide più utilizzato è certamente la morfina. Altre sostanze utilizzabili includono fentanyl, metadone e petidina.
Uso Nell'ambito della terapia del dolore, gli antidolorifici oppiacei sono considerati analgesici particolarmente potenti ed efficaci, e sono utilizzati nella pratica clinica per la gestione di una vasta tipologia di algie di intensità medio-alta, sia acute che croniche. Esplicano la loro azione farmacologica a livello del sistema nervoso centrale agendo sui recettori oppiacei del cervello e del midollo spinale.
Anche se gli analgesici oppioidi sono tra i più potenti farmaci antidolorifici esistenti, e sono spesso essenziali per la gestione del dolore cronico oncologico (e degli altri dolori di elevata intensità poco rispondenti agli analgesici più blandi, come i FANS), la loro vendita è soggetta a particolari vincoli e il loro uso deve essere effettuato esclusivamente sotto stretto controllo medico, per i rischi connessi a un uso improprio e prolungato; infatti, gli oppioidi sono considerati farmaci sicuri ed efficaci se assunti in maniera corretta secondo le indicazioni di uno specialista (e proprio per questo hanno "rivoluzionato" la terapia del dolore, permettendo il controllo efficace di stati algici altrimenti ingestibili), ma, se assunti in maniera incongrua, tendono a indurre forme di dipendenza fisica e psichica di difficile gestione.
Dolore Gli oppioidi sono stati a lungo utilizzati per trattare il dolore acuto (come ad esempio il dolore post-operatorio). Risultano estremamente preziosi nei trattamenti propri delle cure palliative, in particolare per alleviare il dolore grave, cronico, invalidante che si sviluppa in condizioni terminali di vita, come nei soggetti affetti da cancro all'ultimo stadio, così come in determinate condizioni degenerative, quale ad esempio l'artrite reumatoide.
Anche se di estrema utilità gli oppioidi dovrebbero essere usati con cautela nel dolore non-oncologico cronico.
Non è sempre necessario ricorrere ad alti dosaggi per controllare il dolore presente in un tumore in fase avanzata o allo stadio terminale. Sfortunatamente quasi invariabilmente si può verificare il fenomeno della tolleranza, ovvero di una reazione fisica che rende l'organismo meno sensibile alla stessa dose di analgesico ed altri effetti degli oppioidi.
Le condizioni del paziente oncologico possono stabilizzarsi per molti mesi alla volta, oppure variare anche rapidamente: a seconda della gravità del dolore, che varia, può rendersi necessario variare il dosaggio degli oppioidi. Nonostante il fatto che gli oppioidi presentino il fenomeno della tolleranza, essi restano certamente un presidio ed una strategia di cura molto efficace nei pazienti affetti da dolore cronico da cancro.
In alcuni paesi in anni recenti si è diffuso l'impiego degli oppioidi nel trattamento di diversi tipi di condizioni di dolore cronico non neoplastico. Questa pratica, in molti casi scientificamente corretta, espone a crescenti problemi di dipendenza ed abuso.
Un utilizzo particolare consiste nell'associazione di un oppioide e di un neurolettico (ad esempio droperidolo), che può produrre uno Stato di sedazione moderata ed analgesia: questa associazione prende il nome di neuroleptoanalgesia.
Tra i farmaci oppioidi ad azione centrale si ricorda la morfina, la petidina, la buprenorfina, il butorfanolo, il fentanyl, il sufentanil, l'etorfina, l'ossicodone e l'idromorfone, inizialmente distribuito solo negli USA e a partire dal 2007 commercializzato anche in Italia, considerata la molecola più potente di questa classe di farmaci.
Anestesia