Linfiammazione acuta è una risposta immediata e precoce a uno stimolo lesivo. È una reazione vascolare e cellulare al danno tissutale. Si caratterizza per:
modificazioni vascolari; passaggio dei leucociti dal letto capillare al tessuto leso; migrazione dei leucociti all'interno del tessuto soggetto al processo flogistico, in seguito a stimoli chemiotattici.
Queste fasi portano alla formazione di un essudato, fluido ricco di sostanze proteiche e cellule, con la finalità di contrastare, nell'area lesa, l'agente lesivo.
Stimoli lesivi Le infiammazioni acute sono scatenate da diverse tipologie di stimoli lesivi.
Le infezioni, di qualsiasi tipo, sono uno degli stimoli più comuni per l'insorgenza dell'infiammazione, spesso le tossine prodotte dai patogeni sono una delle cause principali di infiammazione. I recettori TLR (Toll-like receptors) sono in grado di riconoscere organismi estranei (non-self) e scatenare la risposta immunitaria con conseguente infiammazione. La risposta immunitaria è un'altra causa principale di infiammazione. Essa può avvenire in seguito all'infezione da parte di un organismo patogeno con rilascio di sostanze proinfiammatorie (citochine, leucotrieni,...) ma in condizioni patologiche può essere anche diretta verso cellule self facendo insorgere una malattia autoimmune (malattia autoimmune) ; spesso questa tipologia di malattia determina infiammazione cronica. In alternativa, si possono avere risposte immunitarie non regolate ed eccessive che oltre a uccidere i patogeni arrecano danno anche alle cellule circostanti. La necrosi, a differenza dell'apoptosi, poiché rilascia numerose molecole proinfiammatorie quando libere al di fuori della cellula, come per esempio ATP e acido urico. L'ipossia. tramite il rilascio di HIF-1α (Hypoxia Induced Factor-1α) da parte delle cellule che subiscono una forte riduzione dell'apporto di ossigeno. Tale proteina agisce quale fattore di trascrizione per proteine pro-infiammatorie o coinvolte nell'infiammazione come VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). (Ipossia) I corpi estranei di tutti i tipi possono indurre infiammazione a causa di lesioni tissutali o infezioni.
Segni cardinali di infiammazione acuta
calor: aumento della temperatura in seguito all'ipertermia e ad un aumento del metabolismo cellulare rubor: arrossamento dovuto all'aumento di sangue nell'area tumor: rigonfiamento dovuto all'edema dolor: dolore per alterazioni biochimiche locali functio laesa: inibizione della funzionalità dell'area colpita (specie se si tratta di un'articolazione) a causa del dolore e degli squilibri indotti dai meccanismi facilitatori dell'infiammazione (es. edema) sull'integrità delle strutture infiammate.
Patogenesi
Alterazioni dei vasi sanguigni Le prime modificazioni che si verificano per generare un'infiammazione sono a carico dei vasi sanguigni di calibro minore cioè arteriole, venule e capillari. Si può dire che gli eventi che avvengono a livello vascolare sono volti a spingere la migrazione di cellule del sistema immunitario verso il distretto interessato dall'infezione o dalla lesione, a questo fenomeno si associa la perdita di proteine plasmatiche che fuoriescono dalla circolazione sanguigna invadendo i tessuti extravascolari.
Vasocostrizione La vasocostrizione con modificazioni di flusso è la prima manifestazione di un'infiammazione acuta. Generalmente è transitoria, incostante, dura da pochi secondi fino a qualche minuto e non è sempre presente. Interessa arteriole pre-capillari nelle immediate vicinanze della zona colpita e dipende dalla liberazione di sostanze vasocostrittrici di tipo catecolamminico (adrenalina, noradrenalina) e dalla serotonina.
Vasodilatazione o iperemia attiva Inizia con il rilascio degli sfinteri arteriolari ed è successivamente sostenuta dall'apertura di nuovi letti capillari e dalla chiusura degli shunt arterovenosi fisiologicamente attivi a riposo. La vasodilatazione aumenta la quantità di sangue che rifornisce il tessuto leso (iperemia) ed è potenziata dall'aumento della permeabilità vascolare associata (vedi sotto). L'innesco ed il mantenimento della vasodilatazione sono dovuti al rilascio di mediatori rapidi come l'istamina o le prostaglandine e successivamente di mediatori lenti come IFN-γ, TNF-α, IL-1β, LPS, PAF. Questi ultimi stimolano l'espressione della sintetasi inducibile dell'ossido nitrico (iNos) a livello dell'endotelio vascolare. Al contrario l'istamina attraverso un aumento delle concentrazioni di calcio intracellulare determina l'attivazione (rapida) della NO sintasi costitutiva. Entrambe le isoforme di quest'ultimo enzima sono poi responsabili della sintesi di monossido di azoto (NO), un potentissimo vasodilatatore, che agisce sul muscolo liscio vascolare provocandone il rilassamento attraverso la mediazione di una guanilato ciclasi NO-dipendente. Quest'ultima genera guanosina monofosfato ciclica (cGMP), che a sua volta regola la funzione di numerosi enzimi e componenti cellulari coinvolti nella contrazione del muscolo liscio vascolare:
inibisce la chinasi della catena leggera della miosina (MLCK) inibisce i recettori rianodici (RYR) attiva la proteina chinasi G (PKG), che a sua volta provoca un'attivazione della fosfatasi della catena leggera della miosina (MLCP: enzima antagonista di MLCK) e diminuisce le concentrazioni di calcio intracellulare (fondamentale per la contrazione del muscolo liscio) attiva la PGH-sintasi 1 e 2 favorendo il mantenimento dello stato infiammatorio e in ultima analisi della vasodilatazione.
L'aumento del calibro vascolare provoca:
riduzione della velocità del flusso sanguigno (stasi): questa condizione favorisce il rolling leucocitario, rallenta l'eventuale diffusione di patogeni e favorisce l'adesione del complemento ai patogeni aumento della pressione transmurale con conseguente aumento della trasudazione vascolare e quindi del drenaggio linfatico (vedi Equazione di Starling).
L'aumento del drenaggio linfatico favorisce la presentazione antigenica.
Fase di rallentamento del circolo o iperemia passiva Dopo la fuoriuscita di liquidi (essudazione) e di cellule (diapedesi) aumenta la viscosità del sangue, mentre diminuisce la velocità del flusso (stasi): nella zona infiammata i letti vascolari accolgono (come nelle fasi iniziali) più sangue della norma (iperemia), ma ciò è dovuto al rallentamento del circolo e al diminuito ritorno venoso (iperemia passiva) e non all'apertura di nuovi letti capillari (iperemia attiva). Le cause del diminuito ritorno venoso necessitano della compressione esercitata sulle venule da parte dell'edema, che ostacola così il passaggio di sangue provocando una riduzione della sua parte liquida ed un aumento relativo delle componenti solide.
Aumento della permeabilità vascolare Altro segno distintivo dell'infiammazione acuta è l'aumento della permeabilità vascolare a livello del microcircolo nell'area di lesione, dando luogo alla fuoriuscita di essudato, attraverso 5 meccanismi:
Danno diretto da agente patogeno => endotelio distrutto e Membrana Basale (MB) lassa; è una risposta immediata e mantenuta a lungo in tutti i tipi di vasi, fino a riparazione del danno. Tipo Istamina => contrazione delle cellule endoteliali + disgiunzione delle unioni intercellulari; è immediata e transitoria per azione degli stessi mediatori che favoriscono la vasodilatazione arteriolare, oltre a sostanze propriamente patogene, come l'endotossina, che stimola i fattori complemento (es: C5a), che a loro volta stimolano l'aumento della permeabilità, rinforzando la risposta flogistica. Lesione da Leucociti (o "Capillare tardiva") => per extravasazione leucocitaria, durante la transepitelizzazione dei leucociti, e la secrezione di ulteriori mediatori cellulari e proteolitici; la risposta è tardiva e prolungata.
Inoltre, essendo principalmente a carico della componente capillare, il protrarsi del processo infiammatorio altera il normale equilibrio di scambi gassosi e idrici tra interstizio e microcircolo tale da produrre, insieme ad elementi di cui sopra e altri, la classica istolesività associata alla flogosi.
Transcitosi (o citopempsi) aumentata => aumento della mobilità delle caveole transmembranarie, via preferenziale del plasma, favorendo il passaggio di materiale idrosolubile attraverso la MB. Neoangiogenesi => formazione di nuovi abbozzi vascolari durante la riparazione tissutale, delicati e facilmente emorragici fino alla formazione di nuove unioni intercellulari.
L'essudato è una miscela di liquidi plasmatici ricchi di proteine plasmatiche e/o cellule (per lo più infiammatorie, come neutrofili e mononucleati, ma anche eritrociti), fuoriuscita dai vasi, per l'aumento della permeabilità capillare e iperemia attiva, ai tessuti o alle cavità sierose. Questo provoca edema infiammatorio. L'aumento della permeabilità è contemporaneo alla vasodilatazione che porta ad un aumento della massa di sangue presente e la pressione che esso esercita sulle pareti con aumento della permeabilità. L'aumento della pressione idrostatica e la diminuzione della pressione colloido-osmotica determinano:
dilatazione delle arteriole (aumento del flusso di liquidi verso l'esterno), apertura del letto capillare, dilatazione venulare che porta ad un aumento del flusso di liquidi verso l'esterno.
Migrazione dei leucociti nella sede d'infiammazione Le due categorie più importanti di leucociti coinvolte nel processo infiammatorio sono i granulociti neutrofili e i macrofagi (monociti nel flusso sanguigno), tuttavia, a seconda dello stimolo infiammatorio possono essere coinvolte altre classi di leucociti come i linfociti, i granulociti eosinofili e basofili o mastociti. Una funzione fondamentale dell'infiammazione è quella di permettere ai leucociti di giungere nella sede del danno e, quindi, di fagocitare agenti lesivi, uccidere batteri, degradare il tessuto necrotico e gli agenti estranei. Questo processo richiede l'attraversamento dell'endotelio vascolare delle venule post-capillari, che avviene in cinque fasi: la marginazione, il rotolamento, l'adesione, la diapedesi e la chemiotassi.
Normalmente il flusso sanguigno all'interno delle venule può essere descritto in modo approssimativo come composto di una colonna centrale in cui decorrono gli eritrociti e di uno spazio circostante prossimo alla parete endoteliale in cui decorrono prevalentemente leucociti di ogni tipo. La stasi ematica, una delle alterazioni che si verificano nel processo infiammatorio in conseguenza dell'aumento del calibro delle venule e dei letti capillari, favorisce la diminuzione di tensione delle pareti dei vasi sanguigni, ne consegue che molti più leucociti vengono confinati in prossimità dell'endotelio determinando quel fenomeno noto come marginazione. La stretta vicinanza con la parete endoteliale determina per i leucociti maggiori probabilità di adesione alla parete dell'endotelio qualora le cellule endoteliali e i leucociti stessi siano attivati da citochine. In tal caso i leucociti tendono a legarsi più volte ma in modo transitorio alle cellule endoteliali con legami deboli che vengono generalmente distrutti dal flusso sanguigno impedendo al leucocita l'adesione e facendolo rotolare lungo la parete del vaso (rotolamento). Il rotolamento dei leucociti è determinato da una classe di proteine di adesione note come selectine e dai loro ligandi specifici e complementari, espressi sia dall'endotelio che dai leucociti.