L'elastina è una proteina codificata nell'uomo dal gene ELN. L'elastina è un componente chiave della matrice extracellulare dei gnatostomi (vertebrati dotati di mandibola). È altamente elastica ed è presente nel tessuto connettivo dell'organismo per permettergli di riprendere la forma originale dopo essersi esteso o contratto. L'elastina aiuta la pelle a tornare alla sua posizione originale quando viene pizzicata o tirata. Inoltre, rappresenta un importante tessuto portante nei vertebrati ed è utilizzata nelle strutture in cui è richiesto l'accumulo di energia meccanica.
Funzione
Il gene ELN codifica per una proteina che costituisce uno dei due componenti principali delle fibre elastiche. La proteina codificata è ricca di amminoacidi idrofobici come la glicina e la prolina, che formano regioni idrofobiche mobili delimitate da legami crociati (cross-link) tra residui di lisina. Per questo gene sono state identificate diverse varianti di trascritto che codificano differenti isoforme. Il precursore solubile dell'elastina è la tropoelastina.
Meccanismo di ritorno elastico La caratterizzazione del disordine conformazionale è coerente con un meccanismo di ritorno elastico guidato dall'entropia. Si ritiene che il disordine conformazionale sia una caratteristica costitutiva della struttura e della funzione dell'elastina.
Importanza clinica Delezioni e mutazioni in questo gene sono associate alla stenosi aortica sopravalvolare (SVAS) e alla cutis laxa autosomica dominante. Altri difetti associati all'elastina includono la sindrome di Marfan, l'enfisema causato da deficit di α1-antitripsina, l'aterosclerosi, la sindrome di Buschke-Ollendorff, la sindrome di Menkes, il pseudoxantoma elastico e la sindrome di Williams.
Elastosi L'elastosi è l'accumulo di elastina nei tessuti ed è una forma di patologia degenerativa. Presenta molteplici cause, ma la più comune è l'elastosi solare della pelle (nota anche come elastosi attinica), causata dall'esposizione prolungata ed eccessiva al sole, un processo noto come fotoinvecchiamento. Cause meno comuni di elastosi cutanea includono l'elastosi perforante serpiginosa, l'elastosi calcifica perforante e l'elastosi focale lineare.
+ Cause di elastosi cutanea Condizione Caratteristiche distintive Istopatologia Elastosi attinica(la più comune, detta anche elastosi solare) L'elastina sostituisce le fibre di collagene del derma papillare e reticolare Elastosi perforante serpiginosa Fibre elastiche degenerate e canali perforanti transepidermici (la freccia nell'immagine ne indica uno) Elastosi calcifica perforante Aggregazione di brevi fibre elastiche nel derma. Elastosi focale lineare Accumulo di materiale elastotico frammentato all'interno del derma papillare ed eliminazione transcutanea delle fibre elastotiche.
Composizione
Nell'organismo, l'elastina è solitamente associata ad altre proteine nei tessuti connettivi. La fibra elastica nel corpo è una miscela di elastina amorfa e fibrillina fibrosa. Entrambi i componenti sono costituiti principalmente da amminoacidi più piccoli come glicina, valina, alanina e prolina. L'elastina totale varia dal 58 al 75% del peso dell'arteria sgrassata ed essiccata nelle arterie canine normali. Il confronto tra tessuti freschi e digesti mostra che, a una deformazione del 35%, almeno il 48% del carico arterioso è sostenuto dall'elastina e almeno il 43% della variazione di rigidità del tessuto arterioso è dovuto alla variazione di rigidità dell'elastina.
Distribuzione nei tessuti L'elastina svolge un'importante funzione nelle arterie fornendo un mezzo per la propagazione dell'onda di pressione favorendo il flusso sanguigno, ed è particolarmente abbondante nei grandi vasi sanguigni elastici come l'aorta. L'elastina è molto importante anche nei polmoni, nei legamenti elastici, nella cartilagine elastica, nella pelle e nella vescica urinaria. È presente in tutti i vertebrati dotati di mandibola.
Caratteristiche
L'elastina è una proteina a vita molto lunga, con un'emivita superiore a 78 anni nell'uomo. Tuttavia, la sua elevata longevità non implica che le sue proprietà funzionali rimangano inalterate per tutta la vita.
Nella pelle umana, l'invecchiamento è associato a variazioni nella quantità, nell'organizzazione e nell'integrità delle fibre elastiche dermiche. Uno studio di tomografia multifotonica in vivo ha evidenziato riduzioni legate all'età nel contenuto di elastina e collagene misurato nel derma umano.
Recenti analisi di imaging tridimensionale dell'elastina dermica umana hanno mostrato che il numero di fibre elastiche diminuisce con l'età e che la rete rimanente diventa più frammentata e meno interconnessa. Modelli agli elementi finiti basati su queste osservazioni strutturali hanno associato i cambiamenti dell'architettura delle fibre di elastina dovuti all'invecchiamento a una ridotta fermezza della pelle.
Sebbene l'elastina sia eccezionalmente longeva, la sua struttura e la sua funzione possono modificarsi con l'invecchiamento. Nella pelle umana, l'invecchiamento è stato associato a riduzioni e alterazioni strutturali dell'elastina dermica e delle fibre elastiche. Studi di imaging hanno riportato cambiamenti legati all'età nella quantità e nell'organizzazione dell'elastina dermica, incluse frammentazione e minore connettività delle reti di fibre elastiche. Questi cambiamenti possono contribuire al calo di elasticità e fermezza della pelle associato all'avanzare dell'età.
Ricerca clinica
È stata studiata la fattibilità dell'uso di tropoelastina umana ricombinante per promuovere la produzione di fibre di elastina e migliorare la flessibilità cutanea in ferite e cicatrici. Sebbene siano state osservate nuove fibre di elastina in seguito alla somministrazione di tropoelastina umana ricombinante in ferite recenti, il trattamento non ha prodotto miglioramenti significativi nell'aspetto o nella flessibilità delle cicatrici.
Un altro filone di ricerca ha indagato la stimolazione della produzione endogena di elastina nella pelle. In uno studio in vitro, una miscela di amminoacidi e rame ha aumentato l'espressione genica e la produzione proteica correlate all'elastina e al collagene di tipo I nei fibroblasti dermici umani in coltura rispetto al solo rame o alla sola miscela di amminoacidi.
Un successivo studio clinico monocentrico in aperto ha valutato una formulazione booster per la pelle contenente amminoacidi, solfato di rame e acido ialuronico non reticolato (Elastic Lab). Cinque partecipanti hanno ricevuto quattro trattamenti facciali a intervalli di una settimana e i risultati sono stati valutati una settimana dopo l'ultimo trattamento. L'elasticità cutanea misurata strumentalmente è aumentata del 23,4% rispetto al valore iniziale, mentre lo spessore e la densità della pelle sono aumentati rispettivamente del 7,3% e del 12,5%. Sono stati riportati anche miglioramenti nell'idratazione cutanea e nella profondità delle rughe perioculari. Lo studio non ha misurato direttamente le fibre di elastina di nuova sintesi o depositate. La ridotta dimensione del campione e il disegno non controllato limitano le conclusioni traibili, e sono necessari studi controllati più ampi per determinare se la stimolazione della biosintesi dell'elastina produca miglioramenti duraturi nell'elasticità cutanea.
Biosintesi La formazione di fibre elastiche mature, nota come elastogenesi, richiede la produzione e l'assemblaggio coordinati della tropoelastina con uno scaffold microfibrillare ricco di fibrillina. La tropoelastina viene secreta dalle cellule elastogeniche, inclusi fibroblasti e cellule muscolari lisce vascolari, e subisce coacervazione prima di essere depositata sulle microfibrille. Proteine come la fibulina-4, la fibulina-5 e la proteina 4 di legame del fattore di crescita trasformante beta latente partecipano all'organizzazione e alla stabilizzazione della matrice di fibre elastiche in via di sviluppo.
Precursori della tropoelastina L'elastina viene prodotta collegando tra loro molte piccole molecole precursori di tropoelastina solubile (50-70 kDa), per formare il complesso finale gigante, insolubile e resistente. Le molecole di tropoelastina non legate non sono normalmente disponibili nella cellula, poiché subiscono reticolazione in fibre di elastina subito dopo la loro sintesi ed esportazione nella matrice extracellulare.
Ogni molecola di tropoelastina è composta da una catena di 36 piccoli domini, ciascuno del peso di circa 2 kDa in una conformazione a random coil. La proteina è costituita da domini alternati idrofobici e idrofili, codificati da esoni separati, cosicché la struttura a domini della tropoelastina riflette l'organizzazione in esoni del gene. I domini idrofili contengono motivi Lys-Ala (KA) e Lys-Pro (KP) coinvolti nella reticolazione durante la formazione dell'elastina matura. Nei domini KA, i residui di lisina si presentano in coppie o triplette separate da due o tre residui di alanina (ad es. AAAKAAKAA), mentre nei domini KP i residui di lisina sono separati principalmente da residui di prolina (ad es. KPLKP). I domini idrofobici della tropoelastina sono ricchi di amminoacidi non polari, in particolare glicina, valina, prolina e alanina, mentre i domini ricchi di lisina forniscono siti per la reticolazione enzimatica durante la formazione dell'elastina matura.
Aggregazione La tropoelastina aggrega a temperatura fisiologica a causa delle interazioni tra i domini idrofobici in un processo chiamato coacervazione. Questo processo è reversibile e controllato termodinamicamente e non richiede proteolisi. Il coacervato viene reso insolubile da una reticolazione irreversibile.
Reticolazione Per formare fibre di elastina mature, le molecole di tropoelastina vengono collegate in modo crociato tramite i loro residui di lisina formando legami crociati di desmosina e isodesmosina. L'enzima responsabile dell'avvio di questo processo di reticolazione è la lisil ossidasi, e i legami crociati risultanti si formano attraverso reazioni descritte come una sintesi della piridina di Chichibabin in vivo. Il rame è un cofattore essenziale per l'attività della lisil ossidasi, contribuendo alla maturazione e alla reticolazione sia dell'elastina sia del collagene. Sulla base di questo meccanismo biochimico, alcune formulazioni sperimentali hanno combinato il rame con amminoacidi abbondanti nella tropoelastina, tra cui glicina, valina, alanina e prolina, per indagarne gli effetti sulla produzione di proteine della matrice extracellulare dermica.
Biologia molecolare
Nei mammiferi, il genoma contiene solo un gene per la tropoelastina, chiamato ELN. Il gene umano ELN è un segmento di 45 kb sul cromosoma 7 e presenta 34 esoni interrotti da quasi 700 introni, con il primo esone costituito da un peptide segnale che ne determina la localizzazione extracellulare. L'elevato numero di introni suggerisce che la ricombinazione genetica possa contribuire all'instabilità del gene, portando a patologie come la stenosi aortica sopravalvolare (SVAS). L'espressione dell'mRNA della tropoelastina è fortemente regolata da almeno otto diversi siti di inizio della trascrizione.
Le varianti di elastina specifiche per tessuto sono prodotte dallo splicing alternativo del gene della tropoelastina. Sono note almeno 11 isoforme di tropoelastina umana. Queste isoforme sono sottoposte a regolazione durante lo sviluppo, sebbene vi siano differenze minime tra i tessuti nello stesso stadio evolutivo.
Note
Bibliografia
Voci correlate Cutis laxa Fibra elastica Resilina Sindrome di Williams-Beuren