Gli ACE-inibitori sono farmaci che trovano impiego specialmente nella terapia dell'ipertensione arteriosa, del post-infarto del miocardio e dell'insufficienza cardiaca cronica. Questi farmaci sono inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, ossia angiotensin converting enzyme), che fa parte di una cascata regolatrice della pressione arteriosa (sistema renina-angiotensina-aldosterone). Composti ACE-inibitori sono stati per la prima volta messi in evidenza nel veleno di serpenti. Si riconoscono perché terminano con il suffisso -pril.

Quelli più importanti usati in terapia sono il captopril, l'enalapril, il lisinopril, perindopril e il ramipril. Anche a causa del loro grande significato terapeutico, questi farmaci sono tra quelli più venduti in assoluto.

Chimica La struttura degli ACE-inibitori, quali il captopril, l'enalapril e i loro derivati, è imparentata con quella del peptide isolato dal veleno del serpente brasiliano Bothrops jararaca (ferro di lancia), il BPP5a (da Peptide potenziante la Bradichinina). La sequenza tripeptidica presente nel BPP5a è composta dai tre amminoacidi triptofano-alanina-prolina è stata riconosciuta come componente attiva.

Poiché il BPP5a e il tripeptide vengono degradati molto velocemente nell'organismo, sono state apportate numerose modifiche alla molecola, per prolungarne la durata d'azione. A questo scopo, la sequenza triptofano-alanina-prolina è stata sostituita dalla sequenza fenilalanina-alanina-prolina, simile ma più stabile. L'aggiunta di una struttura analoga a quella dell'acido succinico o a quella dell'acido glutarico ha conferito ulteriore stabilità, rafforzando l'effetto inibente sull'enzima di conversione dell'angiotensina.

Gli ACE-inibitori si dividono a seconda della struttura chimica in: contenenti un gruppo sulfidrilico (captopril, zofenopril, alcepril, pivalopril); contenenti un gruppo carbossilico (enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, perindopril); contenenti un gruppo fosfinico (fosinopril).

Le differenze tra queste categorie stanno nella potenza, nella modalità di inibizione, nella farmacocinetica, nell'essere o meno pro-farmaci. Con l'eccezione del captopril e del lisinopril, tutti gli ACE-inibitori usati in terapia sono profarmaci e vengono attivati solo all'interno dell'organismo. Nel caso dell'enalapril, questo avviene tramite scissione del gruppo etilico per opera di esterasi, da cui deriva la forma attiva, l'enalaprilato, con un gruppo carbossilico libero.

Sono per lo più eliminati a livello renale, pertanto sono poco sensibili a patologie epatiche. Gli effetti di questi farmaci sono dipendenti dalla quantità di angiotensina circolante e, risalendo a monte, della renina. Pertanto in pazienti con alti livelli di renina (sodio-depleti o con scompenso cardiaco) è necessario iniziare la terapia con dosi basse di farmaco per evitare effetti eccessivi o dannosi.

Storia La prima pietra per lo sviluppo degli ACE-inibitori venne posta nel 1956 da Leonard T. Skeggs, con la spiegazione della funzione dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). All'inizio, il significato di questo enzima per la regolazione della pressione arteriosa venne sottovalutato.

A 14 anni dalla scoperta dell'enzima di conversione dell'angiotensina (1970), il farmacologo Sergio H. Ferreira trovò che il veleno del serpente Bothrops jararaca (ferro di lancia) causava in vitro inibizione di questo enzima. Con il pentapeptide contenuto in questo veleno di serpente, BPP5a, venne subito isolato uno dei componenti attivi.

Siccome il BPP5a nell'organismo è molto instabile, cominciò quasi contemporaneamente la ricerca di un inibitore dell'enzima più potente e stabile. Un primo successo si ebbe nel 1971, con la scoperta dell'effetto ACE-inibente del nonapeptide teprotide. Il successivo sviluppo clinico del teprotide venne, però, abbandonato due anni dopo, a causa di mancanza di interesse commerciale da parte dei produttori.

Parimenti all'inizio degli anni '70, fu possibile chiarire la struttura attiva dei peptidi ACE-inibitori BPP5a e teprotide. Sulla base di queste scoperte, si svilupparono nuovi ACE-inibitori non peptidici. Nel 1974 è stato descritto per la prima volta l'ACE-inibitore captopril, nell'ambito di un'importante ricerca di principi attivi (screening) dell'azienda farmaceutica Squibb. Nel 1981, il captopril è stato introdotto in terapia come primo ACE-inibitore. Due anni dopo, è stato introdotto sul mercato l'enalapril, il secondo ACE-inibitore.

Grazie al grande successo terapeutico ed economico dei farmaci captopril ed enalapril, si è sviluppata una seconda generazione di ACE-inibitori, disponibili in commercio dall'inizio degli anni '90 (es. lisinopril e ramipril).

Significato economico In Germania, circa il 20% della popolazione e circa una persona su due oltre i 55 anni d'età assumono farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa. Circa il 35% dei pazienti ipertesi viene trattato con un ACE-inibitore in monoterapia e circa il 55% in associazione con un altro farmaco antipertensivo.

Negli USA nel 2001 sono state prescritte 114 milioni di confezioni di ACE-inibitori. Ciò corrisponde a un fatturato complessivo di circa 4,3 miliardi di dollari statunitensi. La percentuale maggiore è dovuta alla vendita dell'ACE-inibitore lisinopril (47%), seguito dall'enalapril (17%), dal captopril e dal ramipril (entrambi al 9%). Nel mercato tedesco, caratterizzato dai medicinali equivalenti, domina invece il farmaco enalapril.

Farmacologia Campi d'applicazione Gli ACE-inibitori vengono impiegati soprattutto nella terapia dell'ipertensione arteriosa. Per quest'indicazione, gli ACE-inibitori vengono considerati farmaci di prima scelta, somministrati da soli (monoterapia) o assieme ad altri antipertensivi (terapia combinata, soprattutto con diuretici o con calcio-antagonisti). Al contrario, nelle forme di ipertensione che si accompagnano a livelli diminuiti di renina nel plasma sanguigno (es. sindrome di Conn), gli ACE-inibitori mostrano un effetto insufficiente.

Inoltre, gli ACE-inibitori hanno dimostrato, in numerosi importanti studi clinici, di poter prolungare la vita del paziente anche nell'insufficienza cardiaca cronica. Ciò è dovuto, probabilmente, alla riduzione del postcarico e alla diminuzione della tensione parietale del muscolo cardiaco a causa della riduzione di angiotensina II.

Anche dopo un infarto miocardico vengono impiegati gli ACE-inibitori.

Un'altra indicazione degli ACE-inibitori è la nefropatia diabetica. Attualmente, solo il captopril possiede l'approvazione per quest'indicazione.

Nei soggetti di pelle nera tutti gli ACE-inibitori risultano decisamente meno efficaci nel controllo della pressione arteriosa, rispetto all'azione esercitata nei soggetti caucasici. Si deve anche tenere presente che in tali pazienti gli ACE-inibitori possono più facilmente causare la comparsa di angioedema.

Aspetti di medicina intensiva

In medicina intensiva, si è dimostrato che i pazienti che vengono trattati con ACE-inibitori prima del ricovero nel reparto di medicina intensiva, spesso richiedono un consumo più elevato di catecolamine, per stabilizzare la pressione arteriosa media. La ragione sarebbe una carenza di vasopressina, da ricondurre alla precedente terapia con ACE-inibitori.

Mediante terapia sostitutiva con vasopressina, specialmente nei pazienti che si trovano in un dilemma riguardante le catecolamine, si può spesso ridurre rapidamente il fabbisogno catecolaminico (se non sussistono altre ragioni che giustifichino la bassa pressione arteriosa) e, successivamente, sospendere gradualmente la vasopressina entro 12 - 24 ore.

Meccanismo d'azione Il meccanismo d'azione degli ACE-inibitori si basa sull'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Nell'organismo, quest'enzima ha due compiti principali. Da un lato, è responsabile della sintesi dell'octapeptide (peptide composto da 8 amminoacidi) angiotensina II, che è un vasocostrittore, a partire da un suo precursore inattivo, il decapeptide (10 amminoacido|amminoacidi) angiotensina I, mediante scissione dei due amminoacidi C-terminali; dall'altro, catalizza la degradazione del mediatore bradichinina in prodotti inattivi.

L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina ha come conseguenza una diminuzione della concentrazione dell'angiotensina II in corrispondenza dei recettori per l'angiotensina (AT1 e AT2). A ciò consegue in primo luogo la caduta del tono dei vasi sanguigni e la diminuzione della pressione arteriosa. Inoltre, la riduzione dei livelli di angiotensina II porta a una diminuzione della liberazione di aldosterone dalla corteccia surrenale e, quindi, influisce sul bilancio idrico (vedere anche sistema renina-angiotensina-aldosterone). A livello cellulare, si può osservare una regressione degli effetti mitogeni, mediati dall'angiotensina II, sui fibroblasti e sui miociti del cuore, che soprattutto dopo un infarto miocardico portano ad alterazioni sfavorevoli (rimodellamento ventricolare).

Nelle malattie renali, quali la nefropatia diabetica, gli ACE-inibitori portano a una diminuita eliminazione di proteine (proteinuria) e impediscono, almeno in parte, la progressione della malattia (nefroprotezione). Questo effetto di notevole importanza clinica è dovuto alla maggiore azione vasodilatante degli ACE-inibitori sull'arteriola efferente del glomerulo rispetto all'arteriola afferente, con conseguente riduzione della pressione intraglomerulare. Ciò riduce la perdita di proteine dal rene e fa sì che la progressione della malattia sia rallentata.

L'inibizione della degradazione della bradichinina porta, al contrario, al suo accumulo e agli effetti collaterali collegati.

Tramite l'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), gli ACE-inibitori portano a due effetti principali, tra loro indipendenti. Da un lato, portano a riduzione della produzione dell'angiotensina II dall'angiotensina I; dall'altro, inibiscono anche la degradazione della bradichinina, provocandone l'accumulo.

Effetti nell'ipertensione Gli effetti nell'ipertensione sono tutti legati a: riduzione della produzione di angiotensina II; riduzione dell'attività dei recettori angiotensina I; riduzione delle resistenze periferiche, della pressione arteriosa media, della diastolica e della sistolica.

Pertanto se è necessario ridurre la pressione arteriosa di 5-7 mmHg si può procedere con la dieta e l'attività fisica per raggiungere l'obbiettivo; se invece di 10 mmHg bisognerà aggiungere un ACEi.

Gli effetti della riduzione non appariranno subito ma in modo ritardato. Il fatto che ciò avvenga lentamente consente di avere riflessi barorecettoriali e cardiovascolari non compromessi, quindi non si avranno forti risposte compensatorie simpatiche o alterazioni significative della frequenza cardiaca o della concentrazione di adrenalina.

C'è una cooperazione tra diuretici e ACE inibitori, poiché se il diuretico depleta il sodio, e la deplezione di sodio potenzia la perdita di renina, gli ACE inibitori associati ai diuretici hanno un effetto sinergico specifico per l'ipertensione.

Effetti nell'insufficienza cardiaca Gli ACEi: riducono il postcarico e lo stress di parete; aumentano la gittata; distendono le arterie; riducono la frequenza; riducono le resistenze renali; hanno effetto diuretico; riducono il volume dei liquidi e la veno-dilatazione; riducono la dilatazione ventricolare; riducono la pressione polmonare; migliorano la risposta all'esercizio fisico; riducono l'ipertono simpatico.

Tutto ciò si può ulteriormente tradurre in una riduzione degli eventi di infarto, ictus e morte conseguenti, in pazienti con diabete, patologie cardiovascolari, ecc.

Effetti nel diabete di tipo 1 Nei casi di diabete gli ACEi: prevengono e rallentano la nefropatia; rallentano la retinopatia diabetica.

Effetti nella sclerodermia