La morfina è un composto chimico di formula C17H19NO3 che in condizioni standard si presenta come un solido cristallino di colore bianco, inodore, dal gusto acido.
Storia
Vi sono prove archeologiche che i papaveri da oppio venivano coltivati già durante il Neolitico e l'Età del Bronzo, e che probabilmente hanno avuto origine nella parte nord-orientale del Mediterraneo, in Asia Minore e Turchia. L'oppio fu introdotto in India, forse da Alessandro Magno nel IV secolo o da eserciti invasori nell'VIII secolo, anche se il primo caso documentato di coltivazione in India risale al XV secolo.
Le tavolette di argilla sumere, risalenti a 8000 anni fa, rappresentano le prime prescrizioni di oppio. Gli antichi Greci, Indiani, Cinesi, Egizi, Romani, Arabi, le persone nel Medioevo e gli europei dal Rinascimento in avanti hanno considerato l’oppio una medicina sempre accettata, una panacea per tutti i mali.
La morfina e i suoi derivati sono menzionati in opere di grande rilievo, come quelle di Omero, Paracelso, Ippocrate, Teofrasto, ecc. Chiamato "pianta della gioia", l'oppio veniva utilizzato per trattare una varietà di condizioni sia negli adulti che nei bambini, tra cui dolori di varia origine, irrequietezza, tosse, sanguinamento, diarrea e persino raffreddori. Il ritorno dell'oppio in Europa nei primi anni del 1500 è associato al nome del medico svizzero Paracelso. Egli rese popolare l'uso del laudano, una tintura alcolica di oppio, che veniva impiegata per trattare condizioni come debolezza, affaticamento, insonnia, tosse, diarrea e, naturalmente, dolori di varia origine.
Riferimenti nell’Odissea e nella Bibbia, così come l’uso da parte di leader e filosofi noti come Franklin, Napoleone, Coleridge, Poe, Shelley, Hitler e molti altri, hanno contribuito a rimuovere l'etichetta di immoralità legata al suo impiego. I soldati feriti nelle guerre civile americana, crimeana britannica e franco-prussiana furono autorizzati ad abusare della sostanza. Entro il 1830, un terzo di tutte le morti per avvelenamento letale era dovuto all’oppio.
L'isolamento della morfina nella sua forma pura fu il risultato di anni di ricerca e sperimentazione, avvenuti principalmente tra il 1803 e il 1817. Attraverso una ricerca diligente, Serturner fu il primo a isolare ed estrarre con successo cristalli di morfina dal succo resinoso del seme di papavero nel dicembre 1804 a Paderborn, in Germania.
Quando la sua scoperta rimase inosservata, Serturner continuò i suoi esperimenti e descrisse le proprietà della nuova sostanza, che chiamò Principium somniferum, che era una base debole e solubile in soluzioni acide. Poiché la sua scoperta avvenne quasi 50 anni prima dell'invenzione della siringa ipodermica, il farmaco doveva essere somministrato per via orale.
Un giorno, tormentato da un terribile mal di denti, Serturner ingerì una piccola quantità del suo composto e provò un sollievo straordinario. Al risveglio, si rese conto che la sostanza era sicura per il consumo umano. Attraverso tentativi ed errori, mediante autosomministrazione e test su tre giovani volontari, notò che 30 mg del farmaco inducevano una sensazione di euforia e leggerezza mentale, la seconda dose causava sonnolenza e affaticamento eccessivo, mentre la terza provocava confusione e torpore nei partecipanti.
Suggerì quindi che la dose ottimale fosse di 15 mg e chiamò la sostanza "Morphium", ispirandosi al dio greco del sonno e dei sogni.
Quando il termine "alcaloide" fu coniato nel 1818 dal farmacista Wilhelm Meissner e il suffisso "-ina" venne applicato al gruppo, il "Morphium" divenne noto come morfina. Nel 1831, Serturner ricevette il premio Montyon dall'Istituto di Francia e il titolo di "Benefattore dell'Umanità" per il suo lavoro nell'isolamento della morfina dall'oppio.
La morfina non fu solo il primo alcaloide estratto dall'oppio, ma anche il primo alcaloide mai isolato da una pianta. La scoperta di Serturner permise ai medici di prescrivere la morfina in dosaggi regolati per alleviare il dolore ed eliminò i rischi di sovradosaggio associati al succo grezzo di papavero, la cui concentrazione di morfina variava imprevedibilmente da un lotto all'altro. Solo nel 1925 Sir Robert Robinson dedusse la formula empirica della morfina e, nel 1952, Marshall D. Gates Jr. sintetizzò il farmaco in laboratorio.
La morfina e la codeina, sono servite come materiali di partenza convenienti per la sintesi su scala commerciale di composti utili in campo medico, fino a quando l’oripavina e la tebaina sono diventate più ampiamente disponibili.
Fino al XX secolo l'utilizzo e la distribuzione degli oppioidi non era regolamentata. La morfina e l'oppio potevano dunque essere utilizzati legalmente senza prescrizione medica. Di conseguenza, i governi di molti Paesi iniziarono a considerare regolamenti per ridurre l'uso di droghe.
Ciò portò alla Pure Food Act del 1906 negli Stati Uniti, che vietò i farmaci contraffatti e impose l'etichettatura di sostanze come la morfina. Nel 1914 fu approvato l'Harrison Narcotics Tax Act per regolamentare e tassare la produzione, l'importazione e la distribuzione degli oppioidi.
I medici prescrittori e i farmacisti divennero responsabili della dispensazione degli oppioidi. Pochi anni dopo, nel 1924, una nuova legge proibì qualsiasi uso di eroina. Tutte queste misure ridussero significativamente l'uso di morfina e oppiacei. In Russia, la prima legge sulle misure contro il consumo di oppio fu adottata il 7 giugno 1915.
L'uso della morfina venne autorizzato per la prima volta dalla FDA nel 1941.
Caratteristiche strutturali e fisiche Si tratta di un alcaloide fenantrenico strutturalmente complesso. Piccoli prismi rombici o aghi sono ottenuti da alcol diluito sotto forma di sale monoidrato. Dal metanolo di ottengono prismi ortorombici, prismi sfenoidali e aghi. Il solfato di morfina all'aria tende a disidratarsi e a scurirsi se esposto alla luce. +Caratteristiche strutturaliN. di atomi pesanti21N. di donatori di legami a idrogeno2N. di accettori di legami a idrogeno4N. di elementi stereogenici definiti5Massa monoisotopica285,13649347 uSuperficie polare52,9 ŲSezione d'urto[M+H]+164 ŲPotere rotatorio77° a 15 °C (in acqua) - 132° a 25 °C (in metanolo) +Caratteristiche fisicheGravità specifica1,32 a 20°C/4 °CTemperatura di sublimazione190 °CRifrattività80,12 m3/molPolarizzabilità29,94 Å3 La morfina è liberamente solubile in soluzioni di alcali fissi e idrossidi di metalli alcalino-terrosi, così come in fenolo e cresoli. È moderatamente solubile nelle miscele di cloroformio con alcoli, leggermente solubile in ammoniaca e benzene, insolubile in acqua e solfuro di carbonio. Inoltre, un grammo della sostanza risulta solubile in:
210 ml di alcol, 98 ml di alcol bollente, 1.220 ml di cloroformio, 6.250 ml di etere, 114 mL alcol amilico, 10 ml di metanolo bollente, 525 ml di acetato di etile.
Quando viene riscaldata fino a decomposizione emette fumi tossici contenenti ossidi di azoto.
Abbondanza e disponibilità La morfina è uno degli alcaloidi naturali presenti nell'oppio, derivato da P. somniferum. La morfina, insieme ad altri alcaloidi benzilisochinolinici di rilevanza farmaceutica come la codeina e la noscapina, viene accumulata nel lattice, il citoplasma delle cellule specializzate chiamate laticiferi, distribuiti lungo il floema della pianta.
Reattività e caratteristiche chimiche +Caratteristiche chimichepH della soluzione satura8,5pKa8,21 a 25 °C 9,85 a 20 °CpKa (basica)8,18pKaH18,07 a 15 °C 8,03 a 20 °CY. M. Perel’man. Sb. Nauchn. Tr. Leningr. Khim.-Farmatsevt. Inst. 2, 38 (1957); CA 54, 11382b. 8,21 a 25 °CpKb6,13 a 20 °C I sali di morfina sono incompatibili con alcali, bromuri, ioduri, permanganato di potassio, acido tannico e astringenti vegetali, così come con i sali di ferro, piombo, manganese, argento, rame e zinco. L'alcalinità delle bottiglie di vetro può precipitare parte della morfina da una soluzione salina.
Spettri analitici GC-MS MS-MS LC-MS MALDI UV IR ATR-IR Raman
Biochimica Biosintesi La morfina rappresenta generalmente l'8–14% del peso secco dell'oppio, sebbene i cultivar appositi raggiungano il 26% o producano poca morfina (meno dell'1%). Queste ultime varietà, tra cui "Przemko" e "Norman", vengono utilizzate per produrre altri due alcaloidi, la tebaina e l'oripavina utilizzate nella fabbricazione di oppioidi semisintetici e sintetici come l'ossicodone e altri tipi di molecole.
Essa rappresenta uno dei diversi tipi di alcaloidi presenti nell'oppio. La biosintesi della morfina è un complesso processo biochimico che coinvolge una serie di reazioni enzimatiche altamente specifiche, le cui fasi principali sono:
sintesi dell'(S)-norcoclaurina: condensazione di due derivati della tirosina, dopamina e 4-idrossifenilacetaldeide, catalizzata dall'enzima norcoclaurina sintasi (NCS), che porta alla formazione di (S)-norcoclaurina; conversione dell'(S)-norcoclaurina in (S)-reticulina: l'(S)-norcoclaurina viene trasformata in (S)-reticulina attraverso una serie di reazioni enzimatiche successive catalizzate da diverse metiltransferasi e idrossilasi; epimerizzazione della (S)-reticulina in (R)-reticulinaGesell A., Rolf M., Ziegler J., Díaz Chávez M.L., Huang F.C., Kutchan T.M. (2009). CYP719B1 is salutaridine synthase, the C–C phenol-coupling enzyme of morphine biosynthesis in opium poppy. J. Biol. Chem. 284: 24432–24442 formazione della salutaridina e suo ulteriore metabolismo: l'(R)-reticulina subisce una reazione di accoppiamento catalizzata dalla salutaridina sintasi (SalSyn), portando alla formazione della salutaridina che viene quindi ridotta a salutaridinol dallasalutaridina reduttasi (SalR) e acetilata dalla salutaridinol 7-O-acetiltransferasi (SalAT), dando origine al salutaridinol 7-O-acetato da cui, per perdita spontanea dell'acetile, si forma la tebaina;Lenz R., Zenk M.H. (1995). Acetyl coenzyme A:salutaridinol-7-O-acetyltransferase from Papaver somniferum plant cell cultures. The enzyme catalyzing the formation of thebaine in morphine biosynthesis. J. Biol. Chem. 270: 31091–31096 conversione della tebaina in morfina: la tebaina subisce un processo di O-demetilazione catalizzato dalla tebaina 6-O-demetilasi (T6ODM), formando il neopinone, che si converte spontaneamente in codeinone. La codeinone reduttasi (COR) riduce il codeinone a codeina, la quale viene ulteriormente O-demetilata dalla codeina-O-demetilasi (CODM) per ottenere morfina. In alternativa, la tebaina può essere direttamente convertita in morfinone, successivamente ridotto a morfina.
La morfina è inoltre un noto prodotto di trasformazione epatica della codeina. Il composto è anche prodotto dal corpo umano in varie cellule, tra cui i globuli bianchi.
Farmacologia e tossicologia Attualmente vengono prodotte diverse forme di morfina, tra cui supposte, compresse, capsule (incluse capsule a rilascio prolungato), soluzioni iniettabili e sciroppi. Le vie di somministrazione spinale ed epidurale sono state ampiamente utilizzate, riducendo così la dose totale del farmaco e, di conseguenza, il numero di effetti collaterali.
Attualmente, la morfina viene prodotta in due forme (sali idrosolubili), come il solfato di morfina e il cloridrato di morfina, che penetrano lentamente nella barriera emato-encefalica, nella dura madre e nella sostanza del cervello e del midollo spinale.
Farmacocinetica La morfina viene assorbita rapidamente e completamente attraverso qualsiasi via di somministrazione. In questo caso, a causa della sua idrofilia, l'effetto inizia dopo 30-40 minuti e dura fino a 5-6 ore. Più recentemente, con la disponibilità di forme a rilascio prolungato, i farmaci orali sono diventati sempre più popolari. Il loro effetto può durare fino a 12 ore, riducendo la necessità di dosaggi più frequenti. L'effetto analgesico della morfina somministrata per via endovenosa dipende dal sesso. L'EC50 negli uomini è di 76 ng/mL, mentre nelle donne è di 22 ng/mL.