La fibrosi polmonare idiopatica (o IPF, idiopathic pulmonary fibrosis) è una malattia cronica, invalidante e con esito fatale caratterizzata da un progressivo declino della funzionalità polmonare. Il termine fibrosi polmonare significa cicatrizzazione del tessuto, ed è la causa del peggioramento della dispnea (mancanza di fiato). La fibrosi si associa solitamente a una prognosi infausta. Il termine "idiopatica" viene utilizzato poiché la causa della fibrosi polmonare è ancora sconosciuta.

La IPF solitamente si manifesta in soggetti adulti di età compresa tra 50 e 70 anni, in particolare nei soggetti con un pregresso di abitudine al fumo, e colpisce in misura maggiore gli uomini rispetto alle donne.Pulmonary Fibrosis Foundation. “Prevalence and Incidence”. Pulmonaryfibrosis.org. Retrieved 2013-04-11

La IPF appartiene a un ampio gruppo di oltre 200 malattie polmonari, conosciute come malattie polmonari interstiziali (ILD), caratterizzate dal fatto che colpiscono l'interstizio polmonare. L'interstizio, il tessuto tra gli alveoli nel polmone, è la sede più colpita da ILD. Tali disturbi, tuttavia, spesso non colpiscono solamente l'interstizio, ma anche gli spazi aerei, le vie aeree periferiche e i vasi sanguigni. Il tessuto polmonare nei soggetti con IPF presenta le caratteristiche istopatologiche proprie della polmonite interstiziale usuale (UIP). La UIP pertanto è la controparte patologica della IPF.

Nel 2011 sono state pubblicate nuove linee guida per la diagnosi e la gestione della IPF. La diagnosi di IPF necessita dell'esclusione di altre cause conosciute di ILD e la presenza di specifiche caratteristiche radiologiche, identificate attraverso la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT). In un contesto clinico appropriato è possibile effettuare la diagnosi di IPF attraverso il solo uso della HRCT, evitando la necessità di una biopsia polmonare chirurgica.

Classificazione La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) appartiene a un ampio gruppo di oltre 200 malattie polmonari, conosciute come malattie polmonari interstiziali (ILD), caratterizzate dal fatto che colpiscono l'interstizio, il tessuto tra gli alveoli nel polmone. La IPF è una manifestazione specifica della polmonite interstiziale idiopatica (IIP), che è a sua volta una forma di ILD, conosciuta anche come interstiziopatia polmonare.

La classificazione delle IIP pubblicata nel 2002 dall'American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) è stata aggiornata nel 2013. La nuova classificazione prevede la suddivisione delle Polmoniti Interstiziali Idiopatiche (IIP) in tre categorie principali: IIP primaria, IIP rara e IIP non classificabile. Le IIP primarie sono raggruppate in: IP fibrosanti croniche (includono la IPF e la polmonite interstiziale non specifica [NSIP]), IP correlate al tabagismo (ad es. bronchiolite respiratoria associata a malattia polmonare interstiziale [RB-ILD] e polmonite interstiziale desquamativa [DIP]) IP acute/subacute (ad es. polmonite criptogenetica in via di organizzazione [COP] e polmonite interstiziale acuta [AIP]).

La diagnosi di IIP richiede l'esclusione di cause note di ILD. Alcuni esempi di ILD da causa conosciuta sono la polmonite da ipersensibilità, la istiocitosi polmonare a cellule di Langerhans, l'asbestosi e la collagenopatia vascolare. Tali malattie, tuttavia, spesso non colpiscono solamente l'interstizio, ma anche gli spazi aerei, le vie aeree periferiche e i vasi sanguigni.

La figura sottostante mostra la nuova classificazione delle IIP.

Epidemiologia Sebbene sia rara, la IPF è la forma più comune di IIP. La prevalenza della IPF è stata stimata tra 14 e 42,7 ogni persone, sulla base di un'analisi statunitense di dati raccolti dalle assicurazioni sanitarie, con alcune differenze che si basano sulle definizioni dei casi utilizzati in questa analisi. La IPF è più frequente negli uomini che nelle donne e viene solitamente diagnosticata in soggetti di età superiore ai 50 anni. È difficile determinare l'incidenza della IPF dal momento che manca un'applicazione uniforme dei criteri diagnostici. Nei 28 Paesi dell'Unione Europea, una serie di fonti stima un'incidenza sulla popolazione di 4,6–7,4 persone ogni , valore che indica che ogni anno saranno diagnosticati – nuovi casi di IPF.Eurostat News Release. European demography. 110/2010. 27 July 2010

Un recente studio osservazionale, di coorte, retrospettivo, che ha incluso pazienti diagnosticati accidentalmente con ILD tra il 2003 e il 2009 presso l'Ospedale Universitario di Aarhus in Danimarca ha rivelato che l'incidenza di ILD era pari a 4,1 per abitanti/anno. La IPF è risultata la patologia più frequentemente diagnosticata (28%), seguita da ILD correlata a patologie del tessuto connettivo (14%), polmonite da ipersensibilità (7%) e polmonite interstiziale non specifica (NSIP) (7%). L'incidenza di IPF era 1,3 per abitanti/anno.

A causa della distribuzione disomogenea della malattia in Europa, è necessario mantenere un costante aggiornamento dei dati epidemiologici attraverso un registro europeo per ILD e IPF.

Cause/fattori di rischio di IPF La fibrosi polmonare idiopatica o IPF è per sua stessa definizione idiopatica (che significa che non ha una causa nota), tuttavia alcuni fattori ambientali e l'esposizione a determinati agenti hanno dimostrato di aumentare il rischio di ammalarsi di IPF. Il fumo di sigaretta è il fattore di rischio di IPF più riconosciuto e accettato, che aumenta il rischio di ammalarsi di circa il doppio. Anche alcune esposizioni ambientali come l'esposizione a polveri di metallo, di legno, di carbone, di silice, di pietra ed esposizioni occupazionali legate all'agricoltura/allevamento hanno dimostrato di aumentare il rischio di IPF. Vi sono alcune evidenze che associano le infezioni virali alla fibrosi polmonare idiopatica e ad altre malattie polmonari fibrotiche.

Eziologia e patogenesi Nonostante la IPF sia stata ampiamente studiata, le sue cause sono tuttora sconosciute. La fibrosi della IPF è stata messa in correlazione con il fumo di sigaretta, fattori ambientali (ad es. fattori occupazionali, quali l'esposizione a gas, fumo, agenti chimici o polveri), altre condizioni mediche, tra cui la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), o a una predisposizione genetica (forma familiare). Non tutti questi fattori sono tuttavia presenti in tutti i soggetti affetti da IPF, e non forniscono pertanto una spiegazione soddisfacente di questa patologia.

Si ritiene che la IPF sia il risultato di un processo alterato di guarigione di una lesione, che comprende e comporta un deposito anomalo ed eccessivo di collagene (fibrosi) nell'interstizio polmonare con una infiammazione minima associata.

Si ipotizza che nella IPF si verifichi un danno iniziale o ripetuto alle cellule polmonari, dette cellule epiteliali alveolari (AEC), che occupano gran parte della superficie alveolare. Quando le AEC di tipo I sono danneggiate o distrutte, si ritiene che le AEC di tipo II proliferino per coprire la membrana basale esposta. In un normale processo di riparazione, le cellule epiteliali alveolari di tipo II muoiono e le restanti cellule si diffondono e subiscono un processo di differenziazione per divenire AEC di tipo I. In presenza di condizioni patologiche e del fattore di crescita trasformante beta (TGFβ), i fibroblasti si accumulano in queste aree lese e si differenziano in miofibroblasti che secernono collagene e altre proteine. In passato si pensava che l'infiammazione fosse il primo fattore a determinare la cicatrizzazione del tessuto polmonare. I risultati più recenti, tuttavia, mostrano che lo sviluppo di foci fibroblastici precede l'accumulo di cellule infiammatorie e, di conseguenza, il deposito di collagene. Tale modello patogenetico viene supportato indirettamente dalle caratteristiche cliniche della IPF, tra cui un'insorgenza insidiosa, la progressione per diversi anni, le esacerbazioni acute relativamente poco frequenti e la mancata risposta alla terapia immunosoppressiva. Attualmente diverse terapie che si concentrano sull'attivazione dei fibroblasti o sulla sintesi della matrice extracellulare, sono in fase di studio iniziale o se ne sta considerando lo sviluppo.

La IPF familiare rappresenta meno del 5% di tutti i casi di IPF e non è possibile distinguerla a livello clinico e istologico dalla IPF sporadica. Tra le associazioni genetiche vi sono le mutazioni delle proteine surfattanti del polmone A1, A2, C (SFTPA1, SFTPA2B) e della mucina (MUC5B).Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) 178500 Una caratteristica importante della variante MUC5B è l'elevata frequenza della sua individuazione che si attesta al 20% circa nei soggetti del Nord e Ovest Europa e al 19% nella popolazione del Framingham Heart Study. Anche alcune mutazioni nei geni umani della telomerasi (trascrittasi inversa telomerasica o TERT, componente a RNA della telomerasi o TERC) vengono associate alla fibrosi polmonare familiare e, nel caso di alcuni pazienti, con la IPF sporadica. Recentemente è stata descritta in una famiglia con IPF una mutazione legata al cromosoma X in una delle subunità della telomerasi, dyskerin (DKC1).

Diagnosi La diagnosi precoce di IPF è il prerequisito di un trattamento tempestivo che potenzialmente comporta un migliore risultato clinico a lungo termine di questa malattia progressiva e con esito fatale. In caso di sospetto di IPF, la diagnosi può essere difficile; si è dimostrato tuttavia che un approccio multidisciplinare che coinvolga pneumologi, radiologi e patologi esperti in malattie polmonari interstiziali contribuisca all'accuratezza della diagnosi di IPF. Un Documento di Consenso Multidisciplinare sulle polmoniti interstiziali idiopatiche è stato pubblicato dalla American Thoracic Society (ATS) e dalla European Respiratory Society (ERS) nel 2000, proponendo criteri specifici principali e minori per determinare la diagnosi di IPF. Nel 2011, tuttavia, sono stati pubblicati dei nuovi criteri semplificati e aggiornati per la diagnosi e la gestione della IPF da ATS ed ERS, in cooperazione con la Japanese Respiratory Society (JRS) e la Latin American Thoracic Association (ALAT). Attualmente i fattori che determinano una diagnosi di IPF sono: l'esclusione di cause conosciute di ILD, ad esempio l'esposizione ambientale domestica e professionale, disturbi del tessuto connettivo o esposizione/tossicità farmacologica; la presenza di un pattern radiologico tipico di UIP all'esame HRCT. In un contesto clinico appropriato è possibile effettuare la diagnosi di IPF attraverso il solo uso della HRCT, evitando la necessità di una biopsia polmonare chirurgica.

Riconoscere l'IPF nella pratica clinica può essere difficoltoso dal momento che i sintomi che si presentano sono simili a quelli di patologie più comuni, quali l'asma, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e lo scompenso cardiaco congestizio (www.diagnoseipf.com). La principale difficoltà per i medici è determinare se il pregresso, i sintomi (o segni), la radiologia e i test di funzionalità polmonare siano coerenti con una diagnosi di IPF o se invece i risultati siano determinati da un altro processo patologico. Per lungo tempo è stato difficile distinguere i pazienti con forme di ILD associate a esposizione all'amianto, a farmaci (quali gli agenti chemioterapici o la nitrofurantoina), ad artrite reumatoide e scleroderma/sclerosi sistemica dai pazienti affetti da IPF. Tra le altre considerazioni opportune per una diagnosi differenziale si annoverano le malattie polmonari interstiziali connesse a malattie del tessuto connettivo misto, sarcoidosi avanzata, polmonite da ipersensibilità cronica, istiocitosi polmonare a cellule di Langerhans e fibrosi da radiazioni.

Caratteristiche cliniche

In molti pazienti i sintomi si manifestano molto tempo prima della diagnosi. Tra le caratteristiche cliniche più comuni della IPF si elencano: età superiore a 50 anni; tosse secca e non produttiva sotto sforzo;