è un capitolo della famosa saga targata Capcom che riassume fatti e personaggi di Resident Evil 0, Resident Evil e Resident Evil 3: Nemesis in un unico titolo, oltre a mostrare gli eventi che hanno portato alla caduta dell'impero farmaceutico Umbrella Inc. attraverso un inedito scenario ambientato nell'anno 2003 in Russia.
Il gioco è disponibile anche per PlayStation 3 in alta definizione e compatibile con PlayStation Move.
Trama Le vicende del gioco (eccezion fatta per alcuni capitoli secondari) sono narrate da Albert Wesker, noto antagonista principale della saga per la prima volta reso giocabile che ricopre più il ruolo di un anti-eroe. Egli racconterà i fatti generati da Oswell E. Spencer che hanno portato al declino dell'Umbrella Corporation iniziando dai fatti avvenuti sulle montagne Arklay di Raccoon City.
Il gioco si divide in quattro scenari, ognuno dei quali divisi in tre capitoli principali ai quali si aggiunge un numero variabile di sottocapitoli con protagonisti personaggi secondari della trama. Mentre i livelli principali riprendono alcuni capitoli di giochi passati (apportando comunque numerose modifiche), gli eventi nei capitoli secondari sono inediti così come tutto il quarto scenario che non prende ispirazione da nessun gioco.
Il deragliamento Primo scenario del gioco ispirato a Resident Evil 0 con protagonisti Billy Coen e Rebecca Chambers. 23 luglio 1998, il treno Ecliptic Express è stato attaccato da un gruppo di sanguisughe mutanti, prodotte dagli esperimenti dell'Umbrella condotti da James Marcus. Per indagare gli strani avvenimenti che occorrono nella foresta, vicino alle Acklay Mountains di Raccoon City, viene inviata la squadra Bravo dell'unità S.T.A.R.S. Dopo la caduta del loro elicottero, la squadra si divide e la giovane Rebecca Chambers, affiliata alla squadra a soli 18 anni grazie alla sua esperienza in chimica ed in medicina si avventura da sola nell'esplorazione del treno.
All'interno del treno Rebecca viene attaccata da uno dei passeggeri, trasformato in uno zombi; a salvarla è un misterioso ragazzo che Rebecca riconosce come Billy Coen, un ex luogotenente dei Marines, ora fuggitivo, in quanto condannato a morte. I due sono presto costretti a combattere assieme contro gli zombi e le sanguisughe facendosi strada sui vagoni del treno in marcia. Dopo aver sconfitto un gigantesco scorpione mutante chiamato Stinger i due causano il deragliamento del treno ritrovandosi in una struttura dell'Umbrella.
Sopravvissuta al deragliamento, Rebecca viene contattata dal suo amico Richard Aiken che le comunica che la squadra Bravo si sta dirigendo verso una villa lì vicino. Promettendo di raggiungerli al più presto Rebecca, insieme a Billy, inizia ad esplorare la struttura: essa è un centro di addestramento un tempo gestito dall'ormai morto James Marcus e l'Ecliptic Express doveva portarvi i nuovi scienziati della Umbrella. Al suo interno i due scoprono non solo numerosi zombi, ma anche le armi biologiche (B.O.W.) create della compagnia, come pipistrelli e scimmie mutanti; una di queste quasi fa cadere Rebecca da una balconata ma a salvarla sarà nuovamente Billy. Rebecca chiede quindi al suo improbabile alleato se davvero ha ucciso 23 persone ma lui le confessa che è stato incastrato e accusato di aver massacrato gli abitanti di un villaggio, che lui stesso si era rifiutato di attaccare, ignorando gli ordini. I due procedono quindi sul tetto della struttura, dove sconfiggono un enorme pipistrello, per poi procedere tramite un montacarichi verso i sotterranei.
Raggiunta la profondità Billy e Rebecca vengono attaccati da un primo modello di Tyrant, una B.O.W. avanzata e apparentemente invulnerabile. Messa fuori gioco la creatura, i due procedono fino a trovarsi faccia a faccia con Marcus. Lo scienziato spiega che, anche se Spencer aveva ordinato la sua uccisione, si era salvato con l'aiuto delle sue sanguisughe, che gli si sono appiccicate al corpo. Pronto ad avere la sua vendetta sulla Umbrella, Marcus si trasforma nella Sanguisuga Regina e attacca Billy e Rebecca e, dopo essere stato apparentemente sconfitto, li insegue in superficie lungo il montacarichi. Dopo un lungo scontro, i due sconfiggono Marcus e abbandonano la base, ormai prossima all'autodistruzione.
È ormai l'alba e dopo aver scampato il pericolo, i due sono ora pronti a separarsi: Rebecca deve raggiungere i suoi compagni alla villa ma promette a Billy di dichiararlo morto, permettendogli di fuggire libero. L'episodio si conclude con il drammatico saluto militare tra i due.
Inizi In questo sottocapitolo il protagonista è Albert Wesker. Egli spiega che gli esperimenti di Marcus sulle sanguisughe, nonostante i loro risultati, non possono essere paragonati ai segreti che la Umbrella custodisce nei sotterranei della villa di Spencer; pertanto decide di rubare i dati sul virus T dalla villa, e di lasciare definitivamente la Umbrella che, a sua detta, è ormai giunta al suo tramonto.
Siamo nel mezzo della notte del 23 luglio. Il ricercatore della Umbrella William Birkin, sta studiando i movimenti di Rebecca e Billy nel centro di addestramento, ma viene interrotto da Wesker che gli comunica il suo piano di portare la sua squadra Alpha nella Villa e lasciare per sempre la compagnia. Nonostante le proteste dello scienziato che è ormai prossimo alla creazione del virus G, Wesker gli ordina di lasciare al più presto la base attivando l'autodistruzione. Wesker comincia quindi a risalire in superficie, ma mentre si trova sul montacarichi, viene attaccato dal Proto-Tyrant (il T-001) che Billy e Rebecca avevano precedentemente affrontato, sconfiggendolo senza troppi problemi.
Superati vari zombi e B.O.W. Wesker riesce a uscire dalla struttura ma sul relitto dell'Ecliptic Express si incontra con il Colonnello Sergei Vladimir, dirigente della Umbrella e suo superiore, nonché vice di Spencer. Sergei aveva incaricato Wesker di riattivare la base di addestramento, ed intende fargli pagare il suo fallimento. Wesker deve quindi affrontare la guardia del corpo di Sergei: un Tyrant dall'intelligenza avanzata e dalla forza sovrumana di nome Ivan. Nonostante la forza dell'avversario, Wesker riesce a metterlo fuori gioco per poi fuggire approfittando dell'esplosione generata da Birkin.
Mentre Vladimir ordina ad Ivan di prepararsi per l'Imminente avvio del progetto T.A.L.O.S. Wesker abbandona il luogo e si prepara a raggiungere la sua squadra e a condurla nella villa.
La villa Il secondo scenario del gioco, ispirato al primo Resident Evil nella versione Remake del 2002. Albert Wesker racconta di come, la notte del 24 luglio 1998, ha deciso di condurre i suoi compagni della squadra Alpha ad esplorare la villa Spencer. La squadra non sa che in realtà la missione di recupero della squadra Bravo è solo un pretesto per permettergli di mettere le mani sui segreti della Umbrella. I protagonisti di questo scenario sono Chris Redfield e Jill Valentine ma, a differenza del gioco originale non si separano mai; viene quindi escluso il principale alleato di Jill ovvero Barry Burton.
Dopo essere stata attaccata da un gruppo di cani resi zombi la squadra Alpha viene rapidamente decimata e solo Chris, Jill e Wesker riescono ad entrare nella villa. Chris e Jill decidono quindi di esplorare la villa a partire dalla sala da pranzo dove trovano uno zombi intento a mangiare il cadavere di un membro della squadra Bravo, Kenneth J. Sullivan. Tornati nella hall i due scoprono che Wesker è scomparso e la Villa è interamente infestata da zombi e B.O.W varie. I due procedono quindi l'esplorazione dei corridoi e della terrazza dove scoprono che il loro commilitone Forest Speyer e diventato lui stesso uno zombi. Raggiunta la biblioteca, Chris e Jill uccidono un enorme serpente chiamato Yawn e scoprono due sopravvissuti della squadra Bravo: Rebecca Chambers e Richard Aiken, quest'ultimo gravemente ferito per un morso dello Yawn.
Chris e Jill procedono con l'esplorazione del cortile della villa e delle caverne sottostanti dove si trovano ad affrontare giganteschi ragni e mostri mutanti chiamati Hunter, dalla fattezze di rettili umanoidi, per poi passare alla cisterna dove sono conservati gli squali Neptune. Da qui i due si ritrovano nella casa del guardiano dove vengono attaccati dalla Pianta 42, un enorme rampicante mutante che secerne veleno ma riescono a sconfiggerlo nonostante la difficoltà.
L'esplorazione procede nella viscere della villa dove Chris e Jill scoprono un laboratorio segreto della Umbrella dove Wesker intende rubare i loro dati. Il capo della S.T.A.R.S. spiega che dopo aver lavorato come galoppino della Umbrella per diversi anni ha deciso di intraprendere la sua strada e attiva il nuovo e migliorato esemplare di Tyrant (il T-002), che però lo uccide trafiggendolo con i suoi artigli per poi attaccare Chris e Jill che lo mettono fuori gioco senza problemi. Chris, Jill e Rebecca raggiungono quindi l'eliporto ma vengono nuovamente attaccati dal Tyrant sconfiggendolo finalmente con un lanciarazzi procuratogli dal pilota Brad Vickers.
Mentre l'elicottero della decimata e ormai estinta S.T.A.R.S. si allontana all'alba del 25 luglio si chiudono gli eventi della villa che esplode in seguito dell'innesco della procedura di autodistruzione con all'interno tutte le ricerche della Umbrella. Wesker però è sopravvissuto ed è pronto a continuare il suo piano.
Incubo Ambientato tra lo scenario precedente e quello attuale, questo primo sottocapitolo si concentra sulle azioni di Rebecca Chambers e Richard Aiken prima dell'arrivo della squadra Alpha.
I due iniziano ad esplorare la villa ritrovandosi a combattere contro mostri e zombi. Rebecca nota fuori dalla finestra Sergei e Ivan che si addentrano da soli nella foresta infestata, portando con sé una sacca con all'interno una B.O.W. (il T.A.L.O.S.).
Sulla terrazza inoltre i due vengono attaccati dallo Yawn che li insegue per la magione fino alla biblioteca dove dopo uno scontro tenta di azzannare Rebecca. Richard però si sacrifica per salvare l'amica e viene gravemente ferito e avvelenato dal rettile.
Rebecca quindi si impegna per prendersi cura del suo amico in attesa dell'arrivo dei soccorsi dalla squadra Alpha. I due verranno salvati da Chris e Jill ma Richard non riuscirà a sopravvivere all'avvelenamento.
Rinascita Questo secondo sottocapitolo ha nuovamente come protagonista Albert Wesker che, come spiega, è sopravvissuto alla morte grazie a un antidoto iniettatogli precedentemente da Birkin, e deve ora trovare un modo di lasciare la villa prima dell'esplosione.
Wesker si risveglia nel laboratorio dopo che il Tyrant è stato sconfitto da Chris e Jill. Dopo aver gettato via i suoi simbolici occhiali da sole, Albert si prepara a recuperare i dati dal computer del laboratorio, solo per scoprire che Sergei gli ha già negato l'accesso al sistema, ora protetto da un nuovo software, la Regina Rossa. Wesker decide così di fuggire dalla villa mettendo alla prova i poteri che ha guadagnato dal Tyrant.
Durante la fuga Wesker ha un incontro con una vecchia cavia dei suoi esperimenti: Lisa Trevor. Dopo essere stata apparentemente sconfitta una prima volta, Lisa ritorna e insegue Albert per la villa fino a che lui non riesce a sconfiggerla definitivamente schiacciandola sotto il lampadario.
Mentre la villa esplode Wesker fugge attraverso la foresta, ormai pronto per portare avanti il suo piano e compiere la sua vendetta contro la Umbrella con i suoi nuovi poteri.
C'era una volta una città Questo scenario riassume brevemente gli eventi di Resident Evil 3: Nemesis dal 28 settembre al 1 ottobre 1998 e ha come protagonista Jill Valentine, in fuga da una Raccoon City infestata dagli zombi, a seguito di un contagio di virus T, accompagnata dal mercenario dell'Umbrella Carlos Oliveira. Le ambientazioni dello scenario sono tratte dalla serie Outbreak.