Fu figlio di un celebre scrittore di inni, il metodista Charles Wesley, e della di lui consorte Sarah Gwynne. Suo nonno era l'omonimo poeta e lo zio paterno, John Wesley, era stato il fondatore della chiesa metodista.
Biografia Wesley dimostrò precocemente il proprio talento musicale. Suonò sia il violino che l'organo, e lavorò sia come direttore che come docente di musica. Molte delle sue partiture più famose sono di carattere sacro, tra queste si ricorda il mottetto In exitu Israel.
Nel 1793 Samuel sposò Charlotte Louise Martin e dalla loro unione nacquero 3 figli.
Tuttavia il matrimonio fallì a seguito di una relazione di Samuel con la cameriera, la giovanissima Sarah Suter.Un libro pubblicato nel 2001 fornisce particolari affascinanti su come l'unione del Samuel Wesley e Charlotte si ruppe a seguito della relazione di Samuel con Sarah Samuel e Sarah non si sposarono mai, ma ebbero 7 figli, tra i quali Samuel Sebastian Wesley (1810 – 1876) che fu un organista della cattedrale di Bristol e compositore del periodo vittoriano.
Il Duca di Sussex lo nominò primo organista nel 1812, ma il musicista lasciò l'incarico nel 1818.
Morì nel 1837 e fu sepolto a Londra, nella Chiesa di Saint Marylebone Old Parish.
Note
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