Il recettore muscarinico è un recettore transmembrana accoppiato a proteine G coinvolto nella trasmissione del segnale all'interno del sistema nervoso parasimpatico. Il loro ligando endogeno è costituito dall'acetilcolina e il loro agonista esogeno muscarina, un alcaloide contenuto nell'Amanita muscaria e in alcune altre specie di funghi velenosi (in particolare specie appartenenti ai generi Inocybe e Clitocybe). La molecola di acetilcolina attiva i recettori muscarinici, permettendo una reazione parasimpatica in tutti gli organi e tessuti in cui il recettore è espresso. I recettori nicotinici sono recettori ionotropici legati a ligando che rispondono anche all'acetilcolina, ma sono principalmente presenti nel sistema nervoso centrale. I recettori muscarinici sono coinvolti nella peristalsi, nella minzione, nella broncocostrizione e in diverse altre reazioni parasimpatiche. I recettori muscarinici sono un tipo di recettore accoppiato alle proteine G legate a ligando, che funzionano sia come proteine G regolatorie simulative (Gs) che come proteine G regolatorie inibitorie (Gi). La stimolazione dell'acetilcolina attiva la proteina Gq per attivare la PLC e il Ca2+. Esistono cinque diversi sottotipi di recettori che, quando disfunzionali o sovra-stimolati, possono essere bersaglio di vari farmaci agonisti ed antagonisti.
L'unica eccezione a questi recettori sono le ghiandole sudoripare, che possiedono recettori colinergici muscarinici ma fanno parte del sistema nervoso simpatico.
Sottotipi recettoriali I recettori muscarinici colinergici fanno parte di una vasta famiglia di recettori accoppiati alle proteine G. La loro diversità funzionale deriva dall'interazione con l'acetilcolina e comprende diverse risposte cellulari, tra cui l'inibizione dell'adenilato ciclasi, la degenerazione del fosfoinositide e la regolazione dei canali del potassio. Questi recettori hanno un'influenza significativa sugli effetti dell'acetilcolina sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico.
SottotipoGeneFunzionePTX (tossina della pertosse)CTX (tossina colerica)EffettoAgonistiTripathi KD (2004). Essentials of Medical Pharmacology (5th ed.). India: Jaypee Brothers, Medical Publishers. pp. 890 pages. ISBN 978-81-8061-187-2. if nothing else mentioned in tableAntagonistiM1CHRM1 Potenziale eccitatorio postgangliare nei gangli autonomi Nel sistema nervoso centrale, attiva potenziali di depolarizzazione lenti dopo l'attivazione Rafforza il potenziamento a lungo termine Processi cognitivi superiori come apprendimento e memoria spaziale Analgesiano (si)no (si)Gq (Gi) (Gs):
Rallentamento del potenziale eccitatorio postgangliare ↓ K+ conduzione acetilcolina arecolina carbacolo desmetilclozapina muscarina nebracetam oxotremorina aloperidolo atropina clorpromazina cloruro di trospium dicicloverina difenidramina dimenidrinato iosciaminaEdwards Pharmaceuticals, Inc.; Belcher Pharmaceuticals, Inc. (May 2010). "DailyMed". U.S. National Library of Medicine. Retrieved January 13, 2013. ipratropio ossibutinina pirenzepina scopolamina telenzepina tolterodina veleno di mamba MT1 veleno di mamba MT2 veleno di mamba MT7M2CHRM2 Inotropo negativo a livello atriale Riduzione della velocità di conduzione del nodo atrioventricolare (AV) Nel sistema nervoso centrale Inibizione allostericasinoGi ↑ K+ conduzione ↓ Ca2+ conduzione acetilcolina arecolina carbacolo metacolina muscarina oxotremorina atropina clorpromazina cloruro di trospium dicicloverina difenidramina dimenidrinato gallamina iosciamina ipratropio metoctramina ossibutinina scopolamina tolterodina tripitraminaM3CHRM3 Contrazione della muscolatura liscia Broncocostrizione e aumento della secrezione polmonare. Aumento del calcio intracellulare nell'endotelio vascolare Aumento delle secrezioni ghiandolari endocrine ed esocrine, ad esempio ghiandole salivari e stomaco Aumento della motilità gastrointestinale Nel sistema nervoso centrale Accomodazione dell'occhio (miosi quando viene stimolato il recettore M3 o midriasi altrimenti) Muscolo sfintere dell'iride vasodilatazione cerebrale e/o vasodilatazione sistemica a seconda della posizione del recettore M3. induzione del vomitononoGq acetilcolina arecolina betanecolo carbacolo oxotremorina pilocarpina (nell'occhio) atropina cloruro di trospium darifenacina dicicloverina difenidramina dimenidrinato iosciamina ipratropio ossibutinina scopolamina tiotropio tolterodinaM4CHRM4 L'attivazione del recettore M4 causa una diminuzione della locomozione Nel sistema nervoso centralesi?Gi ↑ K+ conduzione ↓ Ca2+ conduzione acetilcolina arecolina carbacolo oxotremorina atropina cloruro di trospium dicicloverina difenidramina dimenidrinato ipratropio ossibutinina scopolamina tolterodina veleno di mamba MT1 veleno di mamba MT2 veleno di mamba MT3M5CHRM5 Nel sistema nervoso centraleno?Gq acetilcolina carbacolo oxotremorina atropina cloruro di trospium dicicloverina difenidramina dimenidrinato ipratropio ossibutinina tolterodina
Sottotipo M1 (CHRM1) Il recettore muscarinico colinergico di tipo 1 svolge un ruolo nella regolazione della broncocostrizione indotta dal nervo vago e nella secrezione acida del tratto gastrointestinale. È espresso maggiormente su prostata, encefalo, ghiandole salivari ed in concentrazione inferiore su ghiandole surrenali, polmoni, derma e stomaco. Il gene responsabile della codifica di questo recettore è localizzato sulla regione 11q13 del cromosoma 11.
Sottotipo M2 (CHRM2) Il recettore muscarinico colinergico di tipo 2 svolge un ruolo importante nella regolazione della bradicardia e nella diminuzione della contrattilità cardiaca. È espresso maggiormente su miocardio, cistifellea e vescica ed in concentrazione inferiore su appendice, encefalo, duodeno, colon, endometrio, placenta, intestino tenue. Per questo gene sono state descritte molteplici varianti di trascritti alternativi. Il gene responsabile della sua codifica è localizzato sulla regione 7q33 del cromosoma 7.
Sottotipo M3 (CHRM3) Il recettore colinergico muscarinico di tipo 3 controlla la contrazione della muscolatura liscia e la sua stimolazione provoca la secrezione di tessuto ghiandolare. È espresso maggiormente su encefalo, ghiandole salivari, esofago ed in concentrazione inferiore su stomaco, pancreas, colon, duodeno, intestino tenue ovaio, vescica, endometrio, fegato, polmoni, tiroide, tesicoli, reni, appendice, surrene e placenta. L'uso di promotori alternativi e lo splicing alternativo producono molteplici varianti di trascritti che presentano specificità tissutali diverse. Il gene responsabile della sua codifica è localizzato sulla regione 1q43 del cromosoma 1.
Sottotipo M4 (CHRM4) Le implicazioni cliniche di questo recettore sono sconosciute; tuttavia, studi su topi collegano la sua funzione all'inibizione dell'adenilato ciclasi. È espresso maggiormente su encefalo, intestino, tessuto linfoide e testicoli. Il gene responsabile della sua codifica è localizzato sulla regione 11p11.2 del cromosoma 11.
Sottotipo M5 (CHRM5) Le implicazioni cliniche di questo recettore sono sconosciute; tuttavia, è noto che la stimolazione di questo recettore aumenta i livelli di AMP ciclico. È espresso maggiormente su placenta, testicoli, encefalo ed in concentrazione inferiore su appendice, surrene, colon, cistifellea, intestino tenue, derma, milza, tessuto linfoide, polmoni, reni e fegato. Il gene responsabile della sua codifica è localizzato sulla regione 15q14 del cromosoma 15.
Localizzazione dei recettori I recettori muscarinici sono ampiamente distribuiti in tutto l'organismo umano e mediano funzioni fisiologiche distinte in base alla loro localizzazione e sottotipo recettoriale. Cinque sottotipi distinti di recettori muscarinici (M1-M5) sono noti esistere, sebbene la localizzazione esatta e il ruolo funzionale di tutti questi sottotipi non siano ancora stati completamente elucidati. In particolare, questi recettori possono svolgere ruoli differenziati ma vitali all'interno dello stesso sistema corporeo, con possibili interazioni tra i sottotipi. Pertanto, una completa comprensione di questi diversi sottotipi di recettori muscarinici risulta essere di grande importanza.
Vescica In condizioni normali, la contrattilità del muscolo detrusore umano è principalmente controllata dal sistema nervoso parasimpatico, dove l'acetilcolina (ACh) agisce come principale segnale stimolante sui recettori muscarinici.
Diversi studi indicano che il muscolo detrusore di varie specie, compreso quello umano, contiene tutti i sottotipi dei recettori muscarinici, ma i recettori M2 e M3 risultano predominanti. In particolare, il sottotipo M2 è più numeroso rispetto al sottotipo M3, con un rapporto di 3:1. Tuttavia, è il sottotipo M3, sebbene rappresenti una minoranza, che svolge un ruolo fondamentale nella contrazione del muscolo detrusore umano in vitro. Questo è dimostrato anche dalla forte correlazione tra l'affinità funzionale nei campioni di detrusore umano isolato e l'affinità dei recettori ricombinanti per una serie di antagonisti muscarinici, che risulta essere maggiore per il sottotipo M3. Ulteriori evidenze che supportano il ruolo funzionale del sottotipo M3 derivano da studi condotti su topi in cui il gene del recettore M3 è stato disattivato (knockout). In strisce di tessuto vescicale prelevate da questi topi, il 95% della contrazione indotta dalla carbacol, una molecola agonista, è mediata dai recettori M3. Questo è evidenziato dal fatto che la risposta contrattile massimale è ridotta al solo 5% rispetto a quella osservata nei topi di tipo selvatico. Tuttavia, i topi knockout per il recettore M3 presentano ancora un pattern di contrazione quasi normale a livello cistometrico, grazie all'attivazione rimanente dei meccanismi purinergici.
Il ruolo funzionale dei recettori M2 nel muscolo detrusore, che costituiscono una popolazione numerosa, rimane ancora oggetto di studio. Un'indagine condotta utilizzando topi knockout per i recettori M2, M3 e M2/M3 ha evidenziato che il recettore M2 potrebbe avere un ruolo nell'indurre le contrazioni vescicali in modo indiretto, potenziando la risposta contrattile all'attivazione dei recettori M3, e potrebbero verificarsi anche contrazioni minori mediata dai recettori M2. In un altro studio condotto su roditori, gli autori suggeriscono che la stimolazione dei recettori M2 potrebbe contribuire all'inibizione del rilassamento mediato dal sistema simpatico (ad esempio, tramite i recettori beta-adrenergici), favorendo così un più efficiente svuotamento della vescica. Un ruolo funzionale per i recettori M2 nella funzione vescicale potrebbe emergere in determinate condizioni patologiche, come osservato negli studi sull'ostruzione del flusso in ratti e nelle vesciche neurogene umane. Ad esempio, nella vescica di ratto denervata si osserva un aumento della densità dei recettori M2 (con un corrispondente aumento del rapporto M2:M3), con l'affinità funzionale degli antagonisti muscarinici che si avvicina maggiormente all'affinità per i recettori M2 piuttosto che per i recettori M3. Tuttavia, l'affinità funzionale dell'antagonista selettivo per il recettore M3, 4-DAMP, non differisce tra una vescica di ratto normale e una ostruita. La modulazione simpatica della vescica umana tramite i recettori M2 può essere dedotta anche in base all'innervazione noradrenergica, sebbene scarsa, che è stata dimostrata nel corpo vescicale umano e che aumenta nella regione di deflusso.