La sindrome di Marfan è una patologia autosomica dominante (MIM/OMIM 154700) che colpisce il tessuto connettivo17.4.4 Malattie del tessuto connettivo | SPREAD Live 2011.. La sindrome si caratterizza per un'anomala produzione della proteina fibrillina-1 causata da una mutazione del gene FBN1 situato nel cromosoma 15. Le manifestazioni della sindrome di Marfan interessano gli organi che contengono tessuto connettivo come il sistema scheletrico, gli occhi, il cuore e i vasi sanguigni, i polmoni e le membrane fibrose che ricoprono il cervello e la colonna vertebrale. Il termine deriva dal nome del pediatra francese Antoine Marfan, che per primo descrisse la sindrome nel 1896 in una bambina di cinque anni.
Epidemiologia Si stima che un bambino ogni nati vivi sia affetto dalla sindrome, ma l'incidenza è probabilmente sottostimata per via delle frequenti forme fruste, che non manifestandosi con un fenotipo peculiare possono facilmente sfuggire alla diagnosi. Maschi e femmine sono colpiti in egual misura; non esistono distinzioni di etnia nell'incidenza della patologia. Diversi personaggi storici ne sono stati indicati come probabilmente affetti: Abraham Lincoln, Charles de Gaulle, Niccolò Paganini, il faraone Akhenaton, Charles Maurice de Talleyrand-Périgord, Reinhard Heydrich.
Circa il 75% degli affetti ha almeno un genitore affetto a sua volta, con trasmissione genica di tipo autosomico dominante; tuttavia, nel 25% dei casi, non si riscontrano altri pazienti Marfan nella propria famiglia: in tal caso si tratta quindi di una mutazione genetica de novo a livello degli spermatozoi paterni. Pare che le mutazioni de novo siano più frequenti se l'età del padre del concepito supera i 45 anni.
Segni e sintomi Lo spettro delle manifestazioni della sindrome è molto ampio e diversificato: per alcuni pazienti la diagnosi è immediata e precoce, mentre per i soggetti nei quali sono presenti solo alcuni sintomi la diagnosi è difficoltosa. Per questi ultimi (che sono paradossalmente quelli più a rischio a causa dell'assenza di attento monitoraggio periodico del loro apparato cardiovascolare) una diagnosi precisa può essere garantita solo da un'indagine genetica ad altissima sensibilità.
Apparato locomotore Nelle manifestazioni muscolo-scheletriche ciò che più colpisce è l'altezza dei pazienti, che sono di solito più alti della media dei coetanei e spesso, soprattutto durante l'adolescenza, sviluppano segni di magrezza eccessiva (intesa non soltanto come un semplice sottopeso, ma anche come un habitus in generale eccessivamente affusolato e dinoccolato, dato soprattutto dagli arti particolarmente lunghi e sottili rispetto al tronco, aspetto detto "dolicostenomelia"; si tratta del cosiddetto habitus marfanoide). Uno studio condotto in Corea del Sud mostra che il 50º percentile dell'altezza degli adulti Marfan supera il 97º percentile della popolazione generale, mentre il 50º percentile del peso dei Marfan supera di poco il 75º percentile della popolazione sana nei maschi ed è compreso tra il 50º e il 75º percentile della popolazione sana nelle femmine; ciò indica un peso corporeo tendenzialmente basso in rapporto a un'altezza che risulta quasi sempre sopra la norma.Disease-specific Growth Charts of Marfan Syndrome Patients in Korea. La muscolatura è spesso ridotta con habitus ectomorfico e difficoltà ad acquisire massa muscolare, anche se senza ipoplasia grave - più seria è in genere la carenza muscolare osservabile nella sindrome di Beals. Può essere presente una ridotta resistenza allo sforzo fisico.
Un'altra caratteristica è la lunghezza, iperestensibilità e forma affusolata delle dita, che viene chiamata "aracnodattilia" ed è riconoscibile dal segno del pollice o segno di Steinberg (l'intera unghia del pollice flesso verso il palmo della mano oltrepassa il bordo ulnare) e dal segno del polso o segno di Walker-Murdoch (l'estremità del mignolo e del pollice di una stessa mano riescono a sovrapporsi facendo il giro attorno al polso dell'altro braccio); l'aracnodattilia, che tende a causare un'ipermobilità delle dita, è legata alla lassità generalizzata dei legamenti. Comune in malattie come la sindrome di Marfan e la malattia ossea di Paget, ma molto rara in pazienti altrimenti sani, è la protrusione dell'acetabolo, che spesso peggiora con l'età. Tale protrusione, insieme all'ectasia durale e in generale a una predisposizione a sviluppare stanchezza cronica, porta molti affetti dalla sindrome a sviluppare dolore cronico e mancanza di energie nel corso degli anni; si riscontra anche una degenerazione ossea, con osteopenia e in alcuni casi osteoporosi a esordio anticipato rispetto alla popolazione generale.
Molto frequenti e peculiari sono le deformità del petto, dovute non tanto a una deformazione dello sterno, quanto piuttosto a un sovrasviluppo e una conseguente estroflessione o introflessione delle costole; tali anomalie si chiamano rispettivamente petto carenato e petto escavato: esse sono spesso molto evidenti, tuttavia solo nei casi più eclatanti impediscono il raggiungimento della massima capacità polmonare in inspirazione (e sono quindi da risolvere con un intervento chirurgico).Pulmonary function in the Marfan syndrome. Anche la coesistenza di cifosi e di scoliosi superiore a 20°, le quali tendono a peggiorare con l'età, è ricorrente nella sindrome; per una scoliosi che supera i 40°-45° è spesso consigliato un intervento chirurgico correttivo. Nei pazienti Marfan si riscontra inoltre, a livello podologico, un'aumentata incidenza di piede piatto e di deformazioni del retropiede, con tallone flesso verso l'esterno; anche l'alluce valgo non è raro. Altra caratteristica ortopedica piuttosto frequente nella sindrome è il genu recurvatum, cioè ginocchia spostate all'indietro rispetto al piano verticale dell'arto inferiore.
Sul piano odontoiatrico e gnatologico sono molto frequenti la micrognazia, la retrognazia, il palato ogivale (palato stretto) con conseguente malocclusione (spesso di tipo 2) e l'ipoplasia mascellare. Tutto ciò aumenta la probabilità di avere una dentatura anomala, con denti accavallati, specie nell'arcata superiore. Queste anormalità del cavo orale, unite alla debolezza intrinseca dei muscoli delle alte vie aeree, sono responsabili di una maggior incidenza di apnea notturna di tipo ostruttivo nei pazienti Marfan rispetto alla popolazione generale.High prevalence of obstructive sleep apnea in Marfan's syndrome.
Apparato cardiovascolare L'apparato cardiovascolare comprende delle alterazioni talora molto gravi: la porzione ascendente dell'aorta tende a dilatarsi, con conseguente indebolimento della tonaca media arteriosa che con un circolo vizioso regge con sempre più difficoltà la pressione sanguigna portando la dilatazione ad aumentare progressivamente, diventando aneurismatica dopo un'iniziale fase di ectasia. L'occorrenza di una dissecazione dell'aorta ascendente, molto più frequente in caso di aneurisma conclamato ma possibile anche con diametri aortici nei limiti della norma, è tipica della sindrome e tende ad avvenire entro la mezza età (sono interessati soprattutto il bulbo aortico e la radice aortica). È meno frequente, ma non raro, anche lo sviluppo di aneurismi a livello dell'arco aortico o dell'aorta discendente, compresa l'aorta addominale. Mentre un paziente diagnosticato sarà seguito durante tutta l'evoluzione della malattia e quindi monitorato con ecocardiogramma per le sue eventuali modifiche delle misure aortiche (e, nel caso, operato prima che si arrivi alla dissecazione), le persone che non ricevono una diagnosi rischiano di essere colpite improvvisamente dalla patologia aortica con conseguenze spesso drammatiche. Il 70% degli affetti da sindrome di Marfan arriva a presentare un diametro aortico anormale già entro i 20 anni di vita, l'80% entro i 40 anni, il 35% già entro i primi 5 anni di vita.Relation of aortic root dilatation and age in Marfan's syndrome.
Il diametro della radice aortica è direttamente proporzionale al rischio di dissezione aortica e di rottura: l'aorta dei pazienti Marfan ha una fragilità intrinseca e quindi è a rischio di dissezione anche con diametri entro i limiti della norma, tuttavia il rischio di eventi aortici, in caso di adeguata terapia betabloccante e di astensione da sforzi fisici intensi, resta ben sotto l'1% annuo con diametri dell'aorta ascendente inferiori a 50 mm, mentre cresce esponenzialmente oltre questa soglia, diventando circa del 5% annuo in caso di diametro attorno ai 60 mm.Aortic Event Rate in the Marfan Population.
Da ricordare l'insufficienza della valvola mitrale (presente nel 50-60% dei pazienti Marfan) e della tricuspide; talora queste valvulopatie sono dovute al prolasso dei lembi, talora alla rottura delle corde tendinee. Anche la valvola aortica è spesso insufficiente; sono frequenti i rigurgiti mitralici, aortici e tricuspidalici. Gravi valvulopatie possono condurre all'insufficienza cardiaca congestizia. Il prolasso della mitrale spesso progredisce con l'età, portando nei casi più severi alla deiscenza della valvola.Zipes, Libby Bonow Braunwald (2005). Braunwald's Heart Disease ~ A Textbook of Cardiovascular Medicine, Seventh Edition. United States of America: Elseview Saunders. pag. 1894. Questa anomalia valvolare può essere corretta mediante un intervento chirurgico (effettuabile con la sostituzione della valvola biologica con una meccanica, oppure con il mantenimento di valvole biologiche), a seguito del quale il tasso di sopravvivenza è ottimo e il rischio aritmogenico a lungo termine è basso.Results of modern mitral valve repair in patients with Marfan syndrome.
La presenza di aritmie ventricolari importanti (tra cui tachicardia ventricolare sostenuta o non sostenuta, così come frequenti battiti ectopici ventricolari), sia in assenza sia in comorbidità con valvulopatie significative, espone a un maggior rischio di morte cardiaca improvvisa i pazienti Marfan, incrementandone la mortalità per arresto cardiaco e per tutte le cause rispetto ai Marfan con più blande o assenti manifestazioni aritmiche.Observational Cohort Study of Ventricular Arrhythmia in Adults with Marfan Syndrome Caused by FBN1 Mutations. I pazienti Marfan sono ad alto rischio di sviluppare un'endocardite infettiva con danni soprattutto a carico della valvola mitrale; per ridurre questa possibilità si consiglia una terapia antibiotica a scopo preventivo prima di essere sottoposti a interventi chirurgici di ogni sorta, soprattutto quelli ortodontici.
Occhio
Le manifestazioni oculari sono fondamentalmente caratterizzate dal dislocamento del cristallino (chiamato anche ectopia lentis) conseguente a una sublussazione dello stesso e dalla sferofachia, spesso presente nelle forme diagnosticate in età infantile e da problemi della retina, come il distacco. La dislocazione del cristallino, in particolare, è un segno molto peculiare della sindrome: può avvenire a qualsiasi età e può essere monolaterale o bilaterale. Quando insorge in età avanzata tende a essere più grave, bilaterale e dall'evoluzione particolarmente rapida. Le suddette anomalie oculari causano molto spesso vizi di rifrazione: tra di essi il più frequente è una miopia spesso molto forte, a esordio spesso infantile, ma si possono riscontrare anche presbiopia e astigmatismo.About Marfan Syndrome (in inglese). Si può avere ipermetropia nei casi più gravi di sublussazione del cristallino. Frequente è anche lo strabismo, sia esotropico sia exotropico, a esordio generalmente infantile.Marfan Syndrome su omim.org (inglese). Anche il coloboma dell'iride è più frequente in caso di sindrome di Marfan. La sindrome espone a un rischio abbastanza alto di sviluppare cataratta ben prima della vecchiaia e glaucoma a ogni età.
Altre manifestazioni