Nell'ottobre del 2000 firmò un contratto con la World Wrestling Federation e venne inizialmente inviato nel territorio di sviluppo dell'Ohio Valley Wrestling, dove vinse per tre volte l'OVW Southern Tag Team Championship in coppia con Shelton Benjamin. Dopo aver debuttato nel roster principale nel marzo del 2002, vinse il WWE Championship a SummerSlam contro The Rock, diventando il più giovane campione mondiale nella storia della WWE (25 anni e 50 giorni); vinse inoltre il King of the Ring 2002 e la Royal Rumble 2003 e 2022. Lasciò la WWE nel marzo del 2004, dopo aver perso un match contro Goldberg a WrestleMania XX, per cercare di intraprendere una carriera nel football americano. Nell'aprile del 2012 fece ritorno in WWE dopo otto anni di assenza, esibendosi principalmente come part-timer. Il 6 aprile 2014, a WrestleMania XXX, terminò la striscia di imbattibilità a WrestleMania di The Undertaker, che durava da 23 anni, mentre tra il 2 aprile 2017 al 19 agosto 2018 detenne lo Universal Championship per un regno di 503 giorni.
Nell'agosto del 2006 firmò un contratto annuale con la K-1 Hero's per perseguire una carriera nelle arti marziali miste e il 2 giugno 2007 disputò il suo primo match ufficiale, sconfiggendo Min Soo Kim per sottomissione. Nel mese di ottobre firmò con la Ultimate Fighting Championship, perdendo al debutto contro Frank Mir. Il 15 novembre 2008, a UFC 91, sconfisse il pluri-campione Randy Couture conquistando lo UFC Heavyweight Championship. Nell'ottobre del 2009 si prese una pausa a causa di una diverticolite e tornò il 3 luglio 2010, a UFC 116, dove sconfisse il campione Shane Carwin unificando il titolo dei pesi massimi. Si ritirò dalle arti marziali miste nel gennaio del 2012, un mese dopo aver perso un match contro Alistair Overeem. Il 9 luglio 2016 tornò nell'ottagono in occasione di UFC 200, vincendo per decisione unanime contro Mark Hunt; l'esito dell'incontro venne però convertito in no contest a causa della positività di Lesnar ai test antidoping.
È l'unico atleta della storia ad aver vinto un titolo mondiale nelle arti marziali miste, nel wrestling professionistico e nel wrestling collegiale: il suo palmarès include infatti sette WWE Championship, un UFC Heavyweight Championship ed un NCAA Division I Heavyweight Championship; in carriera ha inoltre conquistato anche tre volte il WWE Universal Championship e una volta l'IWGP Heavyweight Championship.
Carriera nel wrestling Ohio Valley Wrestling (2000–2002) Nel 2000 venne messo sotto contratto la World Wrestling Federation e trasferito nel territorio di sviluppo della Ohio Valley Wrestling, dove diede vita ad una coppia nota con il nome di Minnesota Stretching Crew insieme al suo ex compagno di college Shelton Benjamin; il duo vinse l'OVW Southern Tag Team Championship in tre diverse occasioni.
World Wrestling Entertainment (2002–2004) WWE Champion (2002–2003)
Debuttò il 18 marzo 2002 a Raw come heel, accompagnato da Paul Heyman, attaccando Al Snow, Maven e Spike Dudley durante un match valevole per l'Hardcore Championship. Con l'avvento della prima brand extension, Lesnar fu assegnato al roster di Raw e iniziò una rivalità con gli Hardy Boyz e il 21 aprile a Backlash sconfisse Jeff Hardy per KO tecnico. La notte successiva a Raw sconfisse Matt Hardy allo stesso modo. La rivalità si concluse il 19 maggio a Judgment Day dove Lesnar e Heyman sconfissero i due fratelli.
Nel giugno del 2002 vinse il torneo King of the Ring 2002 sconfiggendo in finale Rob Van Dam; ciò gli permise di ottenere un'opportunità titolata al WWE Championship e il 25 agosto 2002, a SummerSlam, sconfisse il campione The Rock, conquistando il titolo e diventando il più giovane WWE Champion nella storia della WWE per l'epoca (record poi superato da Randy Orton nel 2004, ma con il World Heavyweight Championship). Secondo quanto stabilito dalla federazione, il WWE Championship doveva essere difeso in entrambi i roster, tuttavia il General manager di SmackDown!, Stephanie McMahon, annunciò che per contratto il campione avrebbe potuto combattere soltanto nello show da lei gestito. Nell'autunno del 2002 iniziò una breve faida con The Undertaker: i due si affrontarono al pay-per-view Unforgiven in un match terminato in no contest, mentre il mese successivo combatterono in un hell in a cell match vinto da Lesnar, il quale trasformò in una F-5 un tentativo di Tombstone Piledriver. Grazie a questo incontro nella gabbia contro Taker, Lesnar riuscì a dimostrare di essere definitivamente all'altezza del titolo mondiale e di poter tener testa alle leggende e alle superstar più affermate della federazione. Perse il titolo il 17 novembre, a Survivor Series, contro Big Show, venendo tradito dal suo manager Paul Heyman; nelle settimane successive passò gradualmente tra le file dei face.
Il 19 gennaio 2003, a Royal Rumble, sfidò nuovamente Big Show, che nel frattempo aveva perso il WWE Championship contro Kurt Angle ad Armageddon, in un match con in palio la possibilità di partecipare al royal rumble match: l'incontro fu vinto da Lesnar, che quindi prese parte alla rissa reale con il numero 29 e la vinse eliminando per ultimo The Undertaker. Il 30 marzo, nel main event di WrestleMania XIX, riconquistò il WWE Championship sconfiggendo Kurt Angle dopo aver eseguito tre F-5; durante l'incontro Lesnar, a causa di un scivolamento sulla terza corda, eseguì malamente una Shooting Star Press, atterrando malamente sul collo e rischiò un serio infortunio, ma riportò un leggero trauma cranico. Nei mesi successivi difese con successo il titolo contro John Cena a Backlash e contro Big Show a Judgment Day in uno stretcher match. Il 27 luglio, a Vengeance, perse il titolo in favore del rientrante Kurt Angle in un triple threat match al quale prese parte anche Big Show. Pur di riconquistare il titolo, Lesnar tradì Angle alleandosi con Vince McMahon, effettuando un turn heel. Nella rivincita, tenutasi a SummerSlam, per la prima volta in carriera, Lesnar perse per sottomissione cedendo alla Ankle Lock, nonostante le interferenze di Vince McMahon. Riconquistò il titolo durante la puntata di SmackDown! del 18 settembre in un 60-minutes iron man match per 5 a 4, incontro che è tutt'oggi riconosciuto tra i migliori nella storia dello show. A No Mercy, grazie all'interferenza di McMahon, difese il titolo in un biker chain match contro The Undertaker. Dopo che in autunno Paul Heyman tornò in WWE come General manager di SmackDown!, Lesnar si alleò nuovamente con lui. Il 16 novembre, a Survivor Series, il Team Lesnar (Brock Lesnar, A-Train, Big Show, Matt Morgan e Nathan Jones) venne sconfitto dal Team Angle (Kurt Angle, Bradshaw, Chris Benoit, Hardcore Holly e John Cena).
Faida con Goldberg (2003–2004) Dopo Survivor Series, incontrò per la prima volta Goldberg, appartenente al roster di Raw, durante un'intervista nel backstage in cui affermò che avrebbe potuto battere chiunque; ciò portò Goldberg ad interrompere il segmento, presentandosi a Lesnar e stringendogli la mano prima di andarsene con uno sguardo intimidatorio. In passato i due erano stati spesso paragonati per via del loro fisico possente e delle loro strisce di imbattibilità nel mondo del wrestling, ma non si erano mai affrontati in un match ufficiale.
A fine 2003 iniziò una breve faida con Hardcore Holly, il quale voleva vendicarsi per aver subìto un infortunio al collo nel settembre del 2002 (legit). Il 25 gennaio 2004, a Royal Rumble, riuscì a battere Holly in un match valevole per il WWE Championship e, la stessa sera, entrò irregolarmente nel royal rumble match per colpire Goldberg con una F-5, permettendo la sua eliminazione per mano di Kurt Angle.
Nella puntata di SmackDown! del 29 gennaio 2004 Eddie Guerrero vinse uno speciale 15-men royal rumble match, eliminando per ultimo Kurt Angle, e divenne lo sfidante al WWE Championship. Il 15 febbraio, a No Way Out, Lesnar venne sconfitto a causa dell'interferenza di Goldberg e perse il titolo dopo 150 giorni di regno. Quattro giorni dopo, a SmackDown!, sfidò Goldberg per un match a WrestleMania XX; tuttavia nelle settimane antecedenti al pay-per-view emersero delle voci secondo le quali entrambi i wrestler non volevano rinnovare il proprio contratto in scadenza con la WWE e avrebbero lasciato la federazione dopo WrestleMania. All'evento, svoltosi il 14 marzo, fu Goldberg a trionfare in un match molto contestato dal pubblico presente all'arena, del tutto a conoscenza della situazione contrattuale dei due.
New Japan Pro-Wrestling (2005–2006) Nel settembre del 2005 firmò un contratto con la New Japan Pro-Wrestling, federazione giapponese. L'8 ottobre sfidò l'IWGP World Heavyweight Champion Kazuyuki Fujita e Masahiro Chono in un Triple Threat match, vincendo l'incontro e conquistando così il titolo.
Il 15 luglio 2006, tramite un comunicato sul proprio sito ufficiale, la New Japan Pro-Wrestling comunicò di aver revocato il titolo a Brock Lesnar per motivi legati al permesso di soggiorno e di aver rescisso consensualmente il suo contratto. Nei mesi successivi si scoprì, però, che i reali motivi dell'allontanamento di Lesnar erano legati ad alcune incomprensioni tra il wrestler statunitense e la dirigenza riguardanti la prosecuzione del rapporto di lavoro tra le due parti.
Benché non fosse più l'IWGP World Heavyweight Champion, Lesnar continuò a possedere fisicamente la cintura. Il 29 giugno 2007, nel corso del primo show della neonata Inoki Genome Federation svoltosi a Tokyo, Lesnar perse il titolo contro Kurt Angle.
Ritorno in WWE (2012-2026) Faide con John Cena e Triple H (2012-2013)
Nell'ottobre del 2011 Brock Lesnar è stato inserito nel videogioco WWE '12, sviluppato da Yuke's Future Media e pubblicato da THQ su licenza della WWE. Lesnar si è accordato verbalmente con la WWE nel mese di dicembre, poco dopo la sua ultima sconfitta contro Alistair Overeem nella Ultimate Fighting Championship, e ha firmato un contratto ufficiale nel marzo del 2012.
Nella puntata di Raw SuperShow del 2 aprile 2012, il giorno dopo WrestleMania XXVIII, è tornato in WWE dopo otto anni dal suo ultimo match, confrontandosi con John Cena e attaccandolo con la sua F-5. La settimana successiva il General Manager di Raw SuperShow, John Laurinaitis, ha rivelato di aver messo sotto contratto Lesnar per riportare la legittimità in WWE e per farlo diventare il "nuovo volto della federazione"; ha poi annunciato un Extreme Rules match tra Lesnar e Cena previsto per Extreme Rules. Al pay-per-view Lesnar ha dominato per quasi tutto l'incontro, ma è stato sconfitto dopo aver subìto unAttitude Adjustement sui gradoni d'acciaio. Il giorno dopo, a Raw SuperShow, il direttore operativo della WWE, Triple H, ha rifiutato di cedere alle richieste contrattuali irragionevoli di Lesnar (tra cui un jet privato e la rinomina di Raw SuperShow in suo onore), che per tutta risposta lo ha attaccato e gli ha rotto il braccio con la sua Kimura lock (kayfabe). La settimana successiva Paul Heyman ha fatto il suo ritorno in WWE dopo sei anni, presentandosi come rappresentante legale di Lesnar, e ha affermato che il suo assistito avrebbe lasciato la federazione dopo un solo mese di permanenza; ha poi lanciato una querela ai danni della WWE per violazione del contratto (kayfabe). Il 17 giugno, a No Way Out, Triple H ha sfidato apertamente Lesnar ad un match da disputarsi a SummerSlam, ma Heyman ha rifiutato; tuttavia il 23 luglio, nella 1000ª puntata di Raw, Stephanie McMahon ha provocato Heyman fino a fargli accettare la sfida. Il 19 agosto, a SummerSlam, Lesnar ha sconfitto Triple H per sottomissione in un No-Disqualification match. Il giorno dopo, a Raw SuperShow, si è incoronato come nuovo King of Kings ed ha affermato di voler lasciare la WWE poiché ormai aveva raggiunto tutti i traguardi possibili nella federazione di Stamford.