I farmaci antimalarici sono un gruppo di medicinali di utilizzo specifico contro la malaria, utilizzati come cura radicale per combattere direttamente l'infestazione degli agenti patogeni, parassiti del genere plasmodium oppure come prevenzione nella profilassi o chemioprofilassi.
Storia dei farmaci anti-malarici
Il primo trattamento efficace per la malaria è stato l'utilizzo della corteccia di Cinchona, che contiene Chinino. L'albero si sviluppa sui pendii delle Ande, in Perù. Questo prodotto naturale è stato usato dai peruviani per contrastare la malaria e dei padri gesuiti, missionari in Perù, avendone appreso le proprietà curative dagli indigeni introdussero questa pratica nell'Europa nel 1640.Tuttavia, solo nel 1820, ottennero il principio attivo isolato in forma pura, un alcaloide che fu denominato Chinino dai farmacisti francesi Pierre Joseph Pelletier e Joseph Bienaimé Caventou
Gli olandesi sfruttarono la scoperta coltivando la Chincona ledgeriana in grandi piantagioni nelle loro colonie in Indonesia. La corteccia di Cinchona contiene altri alcaloidi anti-malarici (chinidina, cinconina, cinconidina) ma quello comunemente impiegato è rimasto il chinino. Per secoli, nonostante i suoi effetti collaterali, il chinino è rimasto l'unico farmaco anti-malarico. Il problema della sintesi di nuove molecole efficaci si pose durante la prima guerra mondiale, quando il blocco dei porti e gli attacchi dei sottomarini ostacolarono gli approvvigionamenti di chinino. Negli anni successivi furono scoperti la pamachina, la primachina e la mepacrina. Il grande impulso alla ricerca lo diede, nella seconda guerra mondiale, la necessità di proteggere le truppe americane impegnate nel Pacifico. Nel secondo dopoguerra furono scoperte la clorochina, l'amodiachina, la pirimetamina e il proguanil (queste ultime due impiegate per la profilassi). Apparve subito ovvio che l'impiego su larga scala dei farmaci per la profilassi avrebbe selezionato ceppi chemio-resistenti. La clorochino-resistenza comparve in Sud-America e nel Sud-Est Asiatico. Furono allora impiegati associazioni di sulfonamide e pirimetamina e di chinino con tetracicline.
Prima della comparsa degli antibiotici le persone affette da sifilide erano intenzionalmente affette da malaria per sviluppare nelle persone la febbre e seguendo il lavoro di Julius Wagner-Jauregg la malaria poteva essere curata con l'uso del chinino. Anche se alcune persone morivano, la mortalità della sifilide era comunque diminuita. Durante la guerra in Vietnam si ripropose il problema della protezione delle truppe americane, che stimolò nuovamente la ricerca farmaceutica: all'Istituto di Ricerca "Walter Reed" dell'Esercito Americano venne sintetizzata la meflochina. In Thailandia comparvero presto ceppi resistenti anche alla meflochina; allora la medicina occidentale attinse da quella tradizionale cinese e ripescò il qing hao su, un estratto dalla pianta Artemisia annua che veniva impiegato da secoli in Oriente, in forma di infuso, per il trattamento delle febbri. Nel 1971 dalla pianta fu estratta l'artemisinina, farmaco senza nessuna somiglianza con i precedenti antimalarici, dalla quale furono successivamente sintetizzati l'artemetere, l'artesunato e l'arteetere. Attualmente continuano gli studi per scoprire e sintetizzare farmaci antimalarici sempre più efficaci e sicuri.
Chemioprofilassi La chemioprofilassi della malaria si basa sul principio secondo il quale si raggiunge e si mantiene una concentrazione plasmatica di un farmaco antimalarico a livelli troppo bassi per essere curativi ma sufficienti a impedire che si sviluppi la malattia dopo una puntura della zanzara. Tale concentrazione deve essere mantenuta per tutto il periodo in cui si è potenzialmente esposti alla malattia, cioè per tutto il periodo di permanenza in zona dove la malattia è endemica e fino almeno a 4 settimane dopo il ritorno. Solitamente si inizia la profilassi per tempo, 1 o 2 settimane prima di partire.
Farmaco-resistenza La farmaco-resistenza (o chemio-resistenza) in P.falciparum compare in seguito alla pressione selettiva data dell'impiego esteso del farmaco sui vari ceppi, alla quale sopravvivono solo quelli meno sensibili o francamente resistenti, che successivamente rimpiazzano quelli del tutto sensibili. Ciò avviene più rapidamente quando il farmaco in questione viene usato in modo insufficiente per posologia e durata del trattamento, tanto più con farmaci che vengano eliminati più lentamente e rimangano in circolo più a lungo (maggiore emi-vita).
Nel nostro caso, la farmaco-resistenza, secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), si definisce come la capacità dei ceppi di plasmodio di sopravvivere e moltiplicarsi nonostante la somministrazione e l'assorbimento di un farmaco dato in dosi uguali o maggiori a quelle normalmente raccomandate ma comunque sopportabili dal paziente.
Da questo punto di vista le possibili risposte dei ceppi di P.falciparum alla terapia vengono distinte in
S (sensibilità): eliminazione delle forme asessuate di plasmodio nei 7 giorni successivi all'inizio del trattamento, senza recrudescenze. R-I: eliminazione delle forme asessuate come nei casi S, con recrudescenze dopo il trattamento. R-II: Importante riduzione della parassitemia (almeno del 25%), entro due giorni dall'inizio della terapia, senza la completa eliminazione delle forme asessuate entro 7 giorni. R-III: Nessuna riduzione significativa della parassitemia (inferiore al 25%), entro due giorni dall'inizio della terapia.
In questo senso, un farmaco che mostri una resistenza di tipo R-I non andrebbe completamente eliminato dall'uso, perché sarebbe comunque in grado di controllare l'attacco malarico acuto (ciò è vero per l'impiego della clorochina nelle popolazioni indigene semi-immuni dell'Africa tropicale).
La farmaco-resistenza (in particolare, la clorochino-resistenza) dei ceppi delle altre specie di plasmodio o è un problema minore (es. P.vivax) o è inesistente (P.ovale e P.malariae).
Classificazione Schizonticidi tissutali, che possono essere utilizzati sia nella profilassi eziologica che in quella successiva per prevenire possibili ricadute (profilassi terminale). Le prime agiscono sul fegato prima che cominci lo stadio iniziale della malattia, le seconde prevengono le azioni dei plasmodium vivax e plasmodium ovale. Schizonticidi ematici, da cui si potrebbe ottenere con un trattamento continuato una eliminazione completa dei parassiti ma che un'azione inadeguata od eccessiva potrebbe comportare controindicazioni gravi. Gametocitocidi, che agiscono direttamente sul vettore inibendo la trasmissione della malattia alle zanzare. Sporonticidi, inibendo la formazione delle oocisti e degli sporozoiti impediscono al vettore di propagare la malaria all'uomo.
Principi attivi utilizzati Chinino Il chinino è uno schizonticida ematico ed è efficace su tutte le specie di plasmodio, ma si usa praticamente solo per la terapia dei ceppi di P.falciparum resistenti alla clorochina, non per la profilassi. Non funziona sugli ipnozoiti epatici, quindi non eradica le infezioni da P.vivax e P.ovale. Nei casi di malaria non complicata si usa il chinino solfato, 650 mg, sale, PO, ogni 8h per 3-7 gg. Pediatrica: 10 mg/kg/d PO x3/d per 3-7 gg. Nei casi di malaria severa si usa il chinino di-idroclorato, 20 mg/kg, diluito in una soluzione di fisiologica o glucosata o plasma tramite infusione endovenosa lenta per 2-4h, seguito da 10 mg/kg ogni 8-12h; si passa alla terapia orale quando il paziente migliora; si riduce la dose di 1/3 se la terapia di infusione endovenosa supera le 72h. Mantenimento: 10 mg/kg sale infuso per 2-8 h a intervalli di 8-12 h.
L'iniezione endovenosa del principio attivo è molto pericolosa per l'organismo ed è stata sostituita dall'infusione. Vanno usate precauzioni nella deficienza congenita dell'enzima Glucosio-6-fosfato-de-idrogenasi (molto diffusa nelle popolazioni delle zone endemiche), per il rischio di emolisi. I trattamenti prolungati possono dare il cosiddetto cinconismo. Fra gli altri effetti indesiderati si riscontrano cecità temporanea, insufficienza renale acuta, ipoglicemia, mentre in caso di sovradosaggio bisogna contattare un centro antiveleni.
Può dare iperinsulinismo ed episodi di ipoglicemia iatrogena.
Clorochina La clorochina è uno schizonticida ematico ed è efficace per P.vivax, P.ovale, P.malariae e per i ceppi P. falciparum sensibili. Si può usare per profilassi e trattamento. Ha anche proprietà anti-infiammatorie. Ha molta affinità per la melanina perciò si può accumulare nei tessuti pigmentati (cute, retina), pertanto può dare prurito nei pazienti di pelle nera e può dare retinopatia. Il suo derivato ossidrilato (la idrossiclorochina) esplica minor attività antimalarica, è usata prevalentemente nel trattamento dell'artrite reumatoide. L'amodiachina presenta struttura ed attività piuttosto simili alla clorochina, dalla quale differisce per la presenza nella catena laterale di un gruppo aromatico fenolico. Tuttavia è poco impiegato in terapia, in quanto capace di formare, per ossidazione operata da citocromo P450, un composto imminochinonico particolarmente tossico. Nei casi di malaria non complicata si usano 600 mg base PO, poi 300 mg base PO dopo 6h, poi 300 mg base PO dopo 24h e dopo 48h. Nei casi di malaria severa si usano 10 mg/kg base EV in infusione continua per 8h, seguita da 15 mg/kg base per 24h.
Gli effetti collaterali più comuni e reversibili sono gastro-enterici (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale). Può dare manifestazioni neurologiche (psicosi, convulsioni). Controindicazioni assolute sono la somministrazione della clorochina in bolo endovenoso, la somministrazione in pazienti psicotici o con storia di epilessia o con ipersensibilità nota al farmaco.
Doxiciclina La doxiciclina è un antibiotico che appartiene al gruppo delle tetracicline, che ha anche attività schizonticida ematica contro P.falciparum e probabilmente anche contro gli altri plasmodi. Si può usare sia per il trattamento sia per la profilassi. Si usa per il trattamento delle forme meflochino-resistenti (come in Thailandia).
Nel trattamento si associa ad altri antimalarici, per esempio durante o come completamento della terapia con chinino, alla dose di 100 mg (1 mg/kg) PO x2/d per 7 giorni.
Come profilassi invece sempre alla dose di 100 mg (1 mg/kg) una volta al giorno iniziando 2 giorni prima della partenza per le zone endemiche.
Pirimetamina-sulfadossina La combinazione della diaminopirimidina pirimetamina e il sulfamidico sulfadossina (P/S) consente un'azione sinergica sul plasmodio perché interferisce sul suo metabolismo dei folati in due punti diversi. Agisce solo sulle forme intra-eritrocitarie asessuate soprattutto di P.falciparum e di meno su P.vivax. L'impiego è ormai limitato al solo trattamento perché le eventuali reazioni avverse, abbastanza frequenti, non lo rendono maneggevole per la profilassi e poiché i ceppi resistenti a P/S sono ormai molto diffusi nel mondo, anche in terapia non viene più impiegata di routine. per il trattamento si somministrano 3 compresse della combinazione 25 mg di pirimetamina e 500 mg di sulfadossina, PO in mono-somministrazione, nelle forme di malaria non complicata. <1 anno di età: 0.25 cp PO una volta tra 1-3 anni: 0.5 cp PO una volta tra 4-8 anni: 1 cp PO una volta tra 9-14 anni: 2 cp PO una volta