La distrofia miotonica (DM) è una malattia genetica neuromuscolare degenerativa a carattere autosomico dominante, caratterizzata da un quadro clinico ampiamente variabile e da un decorso lentamente progressivo, il cui esordio può avvenire a qualunque età. Rappresenta la seconda forma di distrofia muscolare più diffusa dopo la distrofia muscolare di Duchenne. Il quadro clinico è caratterizzato da perdita di massa muscolare (miopatia con ipotrofia), miotonia (rilassamento ritardato o contrazione prolungata dei muscoli scheletrici, dopo contrazione volontaria o stimolazione), cataratta (circa metà dei casi di DM1), disturbi cardiaci (aritmia/disturbi di conduzione, cardiomiopatia), alterazioni endocrine e deficit cognitivi, più evidenti nei casi congeniti e infantili di DM1.
I pazienti con distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) o malattia di Steinert, tranne che nella forma tardiva e dell'adulto (più favorevole), e quella congenita (più grave) hanno un'aspettativa di vita più bassa, ridotta in media di 10-20 anni, essendo soggetti ad aritmia grave per difetti nel sistema di conduzione cardiaco, e cardiomiopatia (che possono esitare in morte cardiaca improvvisa), e a disturbi respiratori seri. Nella distrofia miotonica di tipo 2, detta anche miopatia miotonica prossimale (DM2 o PROMM) o di malattia di Ricker (esordio adulto) - da non confondere con un'omonima atassia cerebellare - l'aspettativa di vita del paziente può anche essere normale.
È presente nella DM1 un fenomeno di anticipazione per cui l'esordio tende a presentarsi ad un'età sempre più giovane di generazione in generazione nella stessa famiglia.
Epidemiologia La prevalenza è stata calcolata intorno ad 1 su persone.
Classificazione
Esistono varie forme di distrofia miotonica riconoscibili mediante l'esame del DNA:
Distrofia miotonica di tipo 1 (DM1), detta anche malattia di Steinert, individuata nel 1909, che può avere un esordio precoce nei lattanti e bambini. Il gene responsabile è stato identificato solo nel 1993 nel cromosoma 19 Distrofia miotonica di tipo 2 (DM2) o PROMM (proximal myotonic myopathy), raramente detta anche malattia di Ricker, ovvero la forma più benigna, scoperta e descritta nel 1994 da Ricker e Moxley e nel 1996 in Italia da Meola e altri. Il gene responsabile è stato identificato nel 1996 nel cromosoma 3
Il 98% circa di tutti i casi di distrofia miotonica rientrano nel tipo 1, ad ogni modo il tipo 2 è caratterizzato da presentazione atipica e fenotipi insoliti, con sintomi diversi dalla forma classica, e a volte sintomatologia ibrida, e a volte compresenza di patologie nell'età matura (deterioramento cognitivo lieve non progressivo, parkinsonismo), pertanto verosimilmente la diagnosi è sottostimata. È risultata molto diffusa in Germania, Europa dell'Est (specie Repubblica Ceca e Polonia) e Québec (paesi dove i casi eguagliano o superano la DM1, corrispondendo al circa 50 % o più delle distrofie miotoniche) e tra le persone con origini tedesche.
Gli specialisti stanno attualmente indagando sull'esistenza di altri tipi di distrofia miotonica, ad esempio si ipotizzava una forma grave dell'età matura collegata alla demenza frontotemporale, ma poi essa è stata collegata geneticamente alla malattia ossea di Paget.
Ulteriori forme di distrofia miotonica ipotizzate sono definite come DM3 (distrofia miotonica congenita infantile non di tipo 1), DM4, DMX, ma non sono stati identificati i geni. I ricercatori sospettano che queste forme abbiano possibili difetti nel cromosoma 16 e nel cromosoma 21.
Fenotipi per esordio e sintomi La DM1 esordisce a diverse età: congenita, dalla nascita infantile, prima o intorno ai 10 anni classica (giovanile-preadolescenziale), tra 10 e i 30 anni, solitamente intorno agli 11 anni adulto, tipicamente intorno o dopo i 40 anni, ma è possibile dai 20 ai 50-60Turner, C. & Hilton-Jones, D. Myotonic dystrophy: Diagnosis, management and new therapies. Current Opinion in Neurology (2014). doi:10.1097/WCO.0000000000000128 tardiva
La forma giovanile è spesso difficilmente riconosciuta a causa dei sintomi poco caratteristici per una distrofia muscolare. I pazienti infatti sono spesso caratterizzati esclusivamente da difficoltà nell’apprendimento e nella socializzazione, mentre i sintomi distrofici e miotonici compaiono più tardi. La forma tardiva è spesso silente e viene diagnosticata con test genetico effettuato quando la DM1 compare negli adulti o nei giovani della stessa famiglia, per effetto dell'anticipazione genetica.
La DM2 esordisce tipicamente tra i 40 e i 50 anni, spesso intorno ai 48, tuttavia sono stati osservati casi dai 20 ai 70 anni.Day, J. W. et al. Myotonic dystrophy type 2: Molecular, diagnostic and clinical spectrum. Neurology (2003). doi:10.1212/01.WNL.0000054481.84978.F9
Un'altra classificazione dei fenotipi si basa sulla dimensione delle ripetizioni e l'insorgenza dei sintomi: congenita: più grave, solitamente più di 1000 ripetizioni infantile e giovanile: esordio precoce e tipicamente più di 800 ripetizioni (range tra 50 e 1000) adulto classico (sopra 20 o 30 anni): ampia gamma di sintomi da lievi a gravi, con espansioni da 50 a 1000 ripetizioni lieve tardiva (dopo 50/60 anni): tra 50 e 100/150 ripetizioni, oligosintomatica o asintomatica
Nella DM2 sono stati identificati due fenotipi: miotonia prossimale (classica, PROMM) distrofia miotonica prossimale (fenotipo PDM): atrofia muscolare più severa, assenza di cataratta e di miotonia clinica
Eziologia genetica
La distrofia miotonica è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante, pertanto si sviluppa in seguito all'acquisizione del gene affetto da un genitore. La probabilità di ereditare il gene affetto è del 50%. Come tutte le distrofie muscolari esiste anche una rara probabilità di sviluppare il gene (come portatore sano o malato) tramite mutazione de novo.
La DM è caratterizzata dalla presenza di triplette nucleotidi che ripetute (malattie da espansione di triplette) ripetizioni di coppie o triplette nucleotidiche sono frequenti nel DNA, ma in questa patologia le ripetizioni sono in numero esagerato rispetto alle ripetizioni presenti nel DNA normale; questo fenomeno prende il nome di "amplificazione". Negli ultimi anni sono state identificate numerose malattie a trasmissione genetica in cui il meccanismo di danno è legato alla presenza di ripetizione di triplette (malattie da espansione di triplette), la prima ad essere studiata e la più nota fu la Corea di Huntington che condivide con la distrofia miotonica la caratteristica di esordire più precocemente ad ogni generazione successiva.
DM1 Nella forma DM1 (malattia di Steinert) il gene mutato è chiamato DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) e codifica per una miosin chinasi espressa nei muscoli scheletrici. Questo gene è localizzato nel braccio lungo del cromosoma 19 (in posizione 19q13.3). In questo locus vi è un difetto molecolare specifico, costituito da una sequenza trinucleotidica instabile C-T-G (Citosina-Timina-Guanina) nel 3'UTR che viene ripetuta 50-4000 volte quando nella popolazione normale il range varia da 5 a 37 volte.
DM2
Nella forma DM2 (detta anche miopatia miotonica prossimale/PROMM o malattia di Ricker) analogamente c'è un difetto nel gene ZNF9 sul cromosoma 3 in posizione 3q21. Il numero di ripetizioni va da 75 ad oltre 11000, ma in questo caso non sembra esserci differenza nella gravità della patologia o nella precocità di esordio. Il fenomeno dell'anticipazione in questa forma sembra essere meno significativo e in letteratura è riferita solo una lieve anticipazione. In questo caso la ripetizione coinvolge quattro nucleotidi, C-C-T-G (Citosina-Citosina-Timina-Guanina).
Coinvolgimento del canale ionico È un esempio di eterogeneità genetica: nella DM sono interessati altri geni, responsabili della merosina, e non la distrofina (come ad esempio nella DMD e nella BMD), ma hanno lo stesso quadro fenotipico di espressione simili. Oltre all'alterazione dei geni che causano la distrofia muscolare, ovvero la perdita di fibra muscolare sostituita da tessuto adiposo, vi è la miotonia chr è correlata con l'alterazione deldel gene CLCN1, che codifica un canale del cloro attivo a livello muscolare, in maniera somigliante alle altre canalopatie del cloro (come nella miotonia congenita di Becker). Questa alterazione porta alla formazione di una forma tronca del canale che viene quindi eliminato.
Recenti studi hanno ipotizzato anche una disfunzione mitocondriale nella DM2.Disfunzione funzionale e strutturale mitocondriale nella DM2. Nuovi Progressi Nella Ricerca Sulla DM2. Un'anomalia Mitocondriale Potrebbe Essere Coinvolta Nella Manifestazione Clinica Della DM2. - fondazionemalattiemiotoniche
Classificazione delle distrofie miotoniche congenite Sono presenti 4 fenotipi che uniscono alla miopatia, alla miotonia e al coinvolgimento cardiaco-endocrino diversi sintomi: 1. Classico: 60% in paesi occidentali, con ipodensità della sostanza bianca e dilatazione dei ventricoli, e uno sviluppo intellettivo nella norma.
Distrofie da alterata glicosilazione dell’alfa-distroglicano:
2. Fukuyama: maggiore nei paesi asiatici con presenza di attivazione strutturale nel cervello, ritardo mentale lieve ed epilessia. 3. Cerebro-muscolo-oculare (Muscle-Eye-Brain Disease): con presenza di disturbi neurologici e oculari gravi, epilessia e grave ritardo mentale. 4. Walker-Warburg: versione più severa della terza dal punto di vista neurologico: ritardo mentale grave, epilessia, encefalopatia, ecc.
Diagnosi La diagnosi di distrofia miotonica può essere difficile poiché comporta la diagnosi differenziale con le patologie neuromuscolari che condividono alcuni aspetti del quadro clinico, tramite clinica, elettromiografia, biopsia muscolare ed esami genetici. Le patologie neuromuscolari sono perlopiù rare ed attualmente se ne conoscono oltre 40 che diventano 100 se si prendono in considerazione i sottotipi. Perciò un paziente con un quadro clinico complesso che potrebbe essere affetto da DM dovrà essere indirizzato ad uno specialista, ma a seconda del sintomo d'esordio il paziente potrebbe essere indirizzato ad un neurologo, ad un cardiologo, ad un pneumologo, ad un oculista, ad un endocrinologo, ad un gastroenterologo o ad un reumatologo. Poiché la presentazione è frequentemente atipica è possibile che se non viene interpellato un neurologo esperto di patologie neuromuscolari la diagnosi non venga eseguita, specie se non si è a conoscenza di casi famigliari. Le normali analisi del sangue possono infatti apparire regolari per CPK e LDH.
Il fenomeno miotonico elettrico, di solito clinicamente visibile, è evidenziato dall'esame elettromiografico, ma non sempre se i sintomi sono lievi; nella DM2 può sfuggire all'esame strumentale in quasi metà dei casi. La miotonia può essere evocata sia dal paziente che dal medico tramite movimenti di contrazione o con martello per controllo di riflesso patellare. Essa può manifestarsi come miotonia da presa (incapacità di rilasciare rapidamente un pugno stretto), miotonia da percussione (contrazione sostenuta dopo aver toccato un muscolo con un martello riflesso), miotonia alle gambe, in particolare quando si sale una scala o si cerca di correre velocemente, o miotonia elettrica (scariche spontanee ripetitive osservate all'EMG). La miotonia negli individui con DM2 non è sempre rilevabile dall'EMG e può richiedere un esame EMG approfondito di diversi gruppi muscolari, inclusi i muscoli prossimali e paraspinali.
Sono considerati affetti da DM1 i soggetti portatori di un numero di triplette CTG superiore a 50 nel gene DMPK. Un numero di triplette compreso tra 35 e 49 è considerato premutazione: il soggetto è sano, ma esiste un rischio significativo di sviluppo di DM1 tra la prole. Maggiori sono le mutazioni (fino a 4000) e più gravi i sintomi.