Il bisfenolo A, abbreviato in BPA, è un composto chimico di formula C15H16O2 che in condizioni standard si presenta come un solido bianco o marrone chiaro, inodore o con un leggero odore di medicinale.
Storia La sintesi del bisfenolo A è stata scoperta dal russo A.P. Dianin nel 1891. La produzione commerciale di BPA è iniziata negli Stati Uniti nel 1957 e in Europa un anno dopo. La crescita della produzione globale è stata costantemente compresa tra lo 0% e il 5% all'anno, con l'ultimo incremento più marcato verificatosi in Cina.
Infatti, tra il 2000 e il 2006, il mercato del BPA in Asia è cresciuto con una media del 13% all'anno. Nel 2004, la produzione stimata di BPA negli Stati Uniti era di circa 1 milione di tonnellate e poco più di 1 milione di tonnellate è stato prodotto anche nell'Europa occidentale nel 2005 e nel 2006.European Commission Joint Research Center. 2008. European Union Risk Assessment Report CAS: 80-05-7 EINECS No: 201-245-8. Environment Addendum.U.S. National Toxicology Program. 2008. NTP-CERHR Monograph on the potential human reproductive and developmental effects of bisphenol A. NIH Publication No. 08 – 5994
Caratteristiche strutturali e fisiche Dal punto di vista strutturale, si tratta di un bisfenolo che corrisponde al 4,4'-metandildifenolo in cui gli atomi di idrogeno del metilene sono sostituiti da due gruppi metilici.
Il composto è più denso dell'acqua e affonda, inoltre è combustibile. Il composto risulta:
insolubile in acqua molto solubile in etanolo, etere, benzene, alcali e acido acetico
+Caratterisiche strutturaliN. di atomi pesanti17N. di donatori di legami a idrogeno2N. di accettori di legami a idrogeno2N. di legami ruotabili2Massa monoisotopica228,115029749 uSuperficie polare40,5 ŲSezione d'urto[M-H]-161,9 Ų[M+H]+147,1 Ų +Caratteristiche fisicheGravità specifica1,2 a 20°CPressione di vapore4,0 × 10-8 mm Hg a 25 °CPotere calorifico−7,465 J/kmol
Sintesi del composto Viene preparato tramite la condensazione dell'acetone con due equivalenti di fenolo. La reazione è catalizzata da un acido, come l'acido cloridrico (HCl) o una resina solfonata di polistirene:
Generalmente, il fenolo è presente nella reazione in un eccesso molare rispetto al requisito stechiometrico poiché agisce sia come reagente sia come solvente. Durante la reazione, una parte dell'eccesso di fenolo viene convertita in bisfenolo A, mentre il resto dell'eccesso di fenolo viene utilizzato come solvente per mantenere tutti gli isomeri di bisfenolo A in soluzione.
Pertanto, è possibile purificare direttamente il bisfenolo A da questa miscela di reazione raffreddandola. Ciò avvia la cristallizzazione del p,p-BPA puro con solo tracce di vari sottoprodotti. Tuttavia, poiché la termodinamica determina la formazione di cristalli stabili di adotti bisfenolo A/fenolo in un rapporto molare di 1:1, la massa cristallina umida ottenuta dopo il lavaggio del liquido madre (cioè la fase liquida rimanente con tutti i sottoprodotti) con fenolo puro, contiene tipicamente circa il 45% in peso totale della massa cristallina di fenolo.
Reattività e caratteristiche chimiche Reagisce violentemente con anidridi acide, cloruri acidi, basi forti e ossidanti forti. Si decompone sopra gli 8 mm Hg se riscaldato sopra i 220°C emettendo fumi acri ed irritanti. +Indici di ritenzione di KovatsStandard apolare2.108, 359,41Semi standard apolare2108, 2108
Spettri analitici spettro 1D NMR spettro 1H NMR spettro 13C NMR spettro GC-MS spettro MS-MS spettro LC-MS spettro UV spettro IR spettro FTIR spettro ATR-IR spettro IR in fase di vapore spettro Raman
Reazioni Sintesi della resina Dian epicloridrina + (n + 1) bisfenolo A ->[{NaOH, catalizzatore}][{-(n+2)NaCl}] resina Dian
Sintesi policarbonato bisfenolo A + COCl2 -> policarbonato
bisfenolo A + difenilcarbonato -> policarbonato
Farmacologia e tossicologia Tossicologia Le prime evidenze dell'interazione ormonale del BPA vengono dagli esperimenti condotti sui ratti effettuati negli anni trenta,E. C. Dodds and Wilfrid Lawson, "Synthetic Œstrogenic Agents without the Phenanthrene Nucleus", Nature, 137 (1936), 996.E. C. Dodds and W. Lawson, Proceedings of the Royal Society of London, Series B, Biological Sciences, 125, #839 (27-IV-1938), pp. 222–232. ma bisogna aspettare il 1997 per avere prove sugli effetti avversi delle esposizioni a bassi dosaggi su animali da laboratorio.. Il primo studio incrociato sugli effetti sulla salute dell'uomo in seguito all'esposizione al bisfenolo A è stato pubblicato da Iain Lang e i suoi colleghi nel Journal of the American Medical Association.
Uno studio che ha coinvolto quasi 1.500 persone ha valutato l'esposizione al bisfenolo A guardando i livelli di questa sostanza nelle urine. Gli autori hanno trovato che "elevati livelli di bisfenolo A erano significativamente associati a malattie cardiache, diabete e livelli anormalmente elevati di alcuni enzimi epatici". Un editoriale sullo stesso numero osserva che:
Tossicocinetica La biodisponibilità sistemica orale del BPA non coniugato negli adulti è del 2,8% nei ratti, dello 0,45% nei topi e dello 0,9% nelle scimmie, basandosi su dati tossicocinetici orali rispetto a quelli per via endovenosa (i.v.). Concentrazioni inferiori di BPA non coniugato e dei suoi coniugati sono state misurate nel liquido amniotico di ratti e scimmie rispetto ai livelli sierici.
La cinetica del BPA è stata anche studiata in pecore adulte, due settimane dopo la conclusione della gravidanza. Dopo la somministrazione del BPA, quest'ultimo è scomparso dal plasma con un'emivita di 1,6 ore. Il BPA-G è risultato essere il metabolita principale, con un'emivita di 0,84 ore.
Durante le prime fasi della gravidanza, l'esposizione del feto alla stessa dose (in μg/kg di peso corporeo dell'animale gravido) potrebbe essere più alta rispetto alle fasi successive della gravidanza, a causa dello sviluppo di enzimi metabolizzanti nel fegato del feto dopo l'esposizione endovenosa al BPA.
Il BPA è presente nel latte di ratto proveniente da madri trattate con BPA, sia in forma coniugata che non coniugata. Nel latte di ratto, il BPA-glucuronide (BPA-G) costituisce circa l'80% della concentrazione totale di BPA. L'esposizione dei cuccioli attraverso l'allattamento è bassa, cioè circa 1/300 della dose materna. BPA non coniugato è stato segnalato anche nel latte umano.
I dati ottenuti dagli studi sugli esseri umani hanno dimostrato che il BPA viene assorbito quasi al 100% e metabolizzato in gran parte a livello pre-sistemico in coniugati glucuronide e solfato. La concentrazione nella circolazione sistemica è bassa (Cmax media = 0,43 nM, dopo 30 μg/kg di peso corporeo; Cmax media = 6,5 nM, dopo 100 μg/kg di peso corporeo). Le AUC corrette per la dose risultano chiaramente diverse nei due studi. La spiegazione più probabile è che nello studio con valori di Cmax e AUC corretti per la dose più elevati, il tempo di contatto con la mucosa orale potrebbe essere stato maggiore rispetto all'altro studio a causa del metodo di somministrazione.
Gli enzimi che coniugano il BPA, UDP-glucuronil-transferasi (UGT) e solfotransferasi (SULT), sono espressi in modo polimorfico negli esseri umani.
Il bisfenolo A viene metabolizzato secondo le seguenti reazioni:
bisfenolo A + O2 + NADH + H+ -> NAD+ + H2O + 2,2-bis(4-idrossifenil)-1-propanolo
bisfenolo A + 3'-fosfoadenilil solfato -> adenosina 3',5'-bifosfato + bisenil A solfato + H+
H+ + NADPH + bisfenolo A + O2 -> NADP+ + 1,2-bis(4-idrossifenil)-2-propanolo + H2O
Altri composti derivanti dalla trasformazione del bisfenolo A sono:
l'idrochinone l'acido (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-Ttriidrossi-6-[4-[2-(4-idrossifenil)propan-2-il]fenossi]ossano-2-carbossilico, reazione catalizzata dall'UGT1A9 il 4-metil-2,4-bis(4-idrossifenil)1-pentene, ossidazione radicalica del metabolita attivo
Tossicodinamica La glucuronidazione del BPA è il principale percorso metabolico del BPA negli esseri umani, nei primati non umani e nei roditori. Il BPA glucuronidato è una forma biologicamente inattiva di BPA che si lega ai recettori degli estrogeni (ERs). Tuttavia, non si può escludere che la forma glucuronidata possa avere effetti in siti indipendenti dai recettori degli estrogeni.
Il BPA può anche essere coniugato tramite solfatazione in misura minore. Oltre ai percorsi di coniugazione, studi in vivo e in vitro suggeriscono che nel ratto il BPA possa essere soggetto a ossidazione a bisfenolo O-chinone da parte del citocromo P450 e, in misura ridotta, a 5-idrossi-BPA. Secondo l'EFSA i metaboliti ossidativi del BPA si verificano anche nei topi.
Studi sperimentali hanno dimostrato che il bisfenolo A può agire sia da agonista, nel caso del recettore ERα, sia da antagonista, nel caso del recettore ERβ.
Classificazione L'Unione europea classifica il composto come:
interferente endocrino, in grado di causare seri danni agli occhi, potenzialmente in grado di causare irritazione delle vie respiratorie, potenzialmente in grado di causare reazioni allergiche, altamente tossico per gli organismi acquatici, altamente tossico per gli organismi acquatici con effetti a lungo termine.
+Tossicità acuta (DL50)Rattoorale4.100 mg/kg bwinalazione170 mg/m³cutanea3.000 mg/kg bwConigliodermica3.000 mg/kg bw +Informazione tossicologiche per i lavoratoriInalazioneValore sogliaEffetti sistemiciCroniciDNEL = 2 mg/m³AcutiDNEL = 2 mg/m³Effetti localiCroniciDNEL = 2 mg/m³AcutiDNEL = 2 mg/m³ContattoEffetti sistemiciCroniciDNEL = 66 µg/kg bw/dayAcutiDNEL = 66 µg/kg bw/day +Informazioni tossicologiche per la popolazioneInalazioneValore sogliaEffetti sistemiciCroniciDNEL = 1 mg/m³AcutiDNEL = 1 mg/m³Effetti localiCroniciDNEL = 1 mg/m³AcutiDNEL = 1 mg/m³ContattoEffetti sistemiciCroniciDNEL = 24 µg/kg bw/dayAcutiDNEL = 24 µg/kg bw/dayIngestioneEffetti sistemiciCroniciDNEL = 53 µg/kg bw/dayAcutiDNEL = 53 µg/kg bw/day +Effetti esposizione in basse dosi negli animaliQuesta tabella è stata tratta da: EWG, 2007. "Many studies confirm BPA's low-dose toxicity across a diverse range of toxic effects," Environmental Working Group Report: A Survey of Bisphenol A in U.S. Canned Foods. Accessed November 4th, 2007 at http://www.ewg.org/node/20941. Tutti gli studi in questa tabella sono stati giudicati con le tavole di confronto CEHRH per essere almeno di moderata utilità per la valutazione del rischio del BPA per la riproduzione umana. Dose (µg/kg/giorno) Effetti Rif. 0,025 "Cambiamenti permanenti nei genitali" 2005 0,025 "Cambiamenti nel tessuto mammario che predispongono le cellule all'azione degli ormoni e sostanze cancerogene" 2005 1 "Effetti avversi sulla riproduzione e cancerogeni a lungo termine" 2009 2 "Incrementa il peso della prostata del 30%" 1997 2 "Perdita di peso, riduzione della distanza ano-genitali in entrambi i sessi, segni di pubertà precoce." 2002 2,4 "Diminuzione del testosterone nei testicoli." 2004 2,5 "Cellule del seno predisposte al cancro" 2007 10 "Cellule della prostata più sensibili agli ormoni e cancro" 2006 10 "Diminuzione comportamenti materni" 2002 30 "Invertite le normali differenze sessuali nella struttura del cervello e comportamento"2003 50 Effetti avversi neurologici si verificano in primati non umani 2008 50 Disturbi nello sviluppo ovarico 2009 50 Limiti correnti sull'esposizione al bisfenolo A U.S. (linee guida dell'EPA) 1998EPA (Environmental Protection Agency). 1988.Oral RfD Assessment: Bisphenol A. Integrated Risk Information System .
Applicazioni Viene usato prevalentemente in associazione con altre sostanze per la produzione di alcune plastiche (es. policarbonato, poliacrilato, polietereimmide) e resine (es. nelle resine a elevata resistenza all'idrolisi e alla saponificazione e nelle resine vinilesteriche). Viene anche utilizzato come inibitore della polimerizzazione del PVC.