Il felbamato è un farmaco prodotto dalla Schering-Plough, usato come antiepilettico di seconda scelta per le epilessie parziali e generalizzate; appartenente alla seconda generazione di epilettici. Non è raccomandato come prima scelta per i rischi anche mortali di anemie aplastiche Nightingale SL. From the Food and Drug Administration. JAMA. 1994 Oct5;272(13):995. PMID 8089899 e insufficienze epatiche; il suo uso è suggerito quando, in mancanza di alternative valide, i potenziali benefici superano i rischi. È indicato anche come terapia aggiuntiva per il trattamento di bambini (> 4 anni) affetti da Sindrome di Lennox-Gastaut, rivalutando l'efficacia dello stesso dopo 2-3 mesi (RCP IT). I nomi con cui il farmaco è commercializzato nel mondo sono: Felbamyl, Felbatol e Taloxa.
Storia Fu sintetizzato nel 1993 da Berger, Ludwig et al. e sperimentato per la prima volta da Brodie Brodie MJ, Pellock JM: Taming the brain storms: felbamate updated. Lancet, 1995, 7, 918–919. PMID 7564721..
Il felbamato grazie al suo unico meccanismo d'azione sul recettore NMDA, ha avuto rapidamente successo in terapia, raggiungendo i 126.000 pazienti trattati dopo pochi mesi dalla sua introduzione in commercio. Però per la comparsa di gravi anemie aplastiche Kaufman DW, Kelly JP, Anderson T, Harmon DC, Shapiro S. Evaluation of case reports of aplastic anemia among patients treated with felbamate. Epilepsia. 1997Dec;38(12):1265-9. Review. PMID 9578520. ed insufficienze epatiche,Kapetanovic IM, Torchin CD, Thompson CD, Miller TA, McNeilly PJ, MacdonaldTL, Kupferberg HJ, Perhach JL, Sofia RD, Strong JM. Potentially reactive cycliccarbamate metabolite of the antiepileptic drug felbamate produced by human livertissue in vitro. Drug Metab Dispos. 1998 Nov;26(11):1089-95. PMID 9806951 l'FDA ne ha per poco tempo bloccato l'uso, salvo poi rimetterlo in commercio con forti limitazioni di impiego; attualmente solamente circa il 10% dei pazienti iniziali ne continua l'uso French J., Smith M., Faught E. Brown L. Practice advisory: the use of felbamate in the treatment of patients with intractable epilepsy. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia. 1999; 40: 803-808.PMID French J., Smith M., Faught E. Brown L...
È un farmaco orfano, attualmente in commercio in: Argentina, Austria, Belgio, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Ungheria, Norvegia, Portogallo, Svezia, Svizzera e Stati Uniti d'America.
Caratteristiche chimiche Il felbamato è chimicamente un fenil-dicarbamato strutturalmente correlato al sedativo meprobamato con maggiori attività anticonvulsivanti e con proprietà neuroprotettive. Si presenta sotto forma di polvere bianca.
Il felbamato è una molecola ben assorbita dopo somministrazione orale.
Sintesi chimica Sono stati messi a punto 3 metodi di sintesi brevettati del felbamato:
il primo, brevettato nel 1991 (US 4 982 016 di Carter & Fallace), prevede la sintesi a partire da un substrato a base di fenobarbital e quindi la formazione di un primo intermedio per mezzo di una reazione catalizzata dal LiAIH4 in dietiletere: il 2-phenyl-1.3-proponediol che successivamente in presenza di fosgene e dimetilaminobenzene forma il felbamato. un secondo brevetto del 1991 (US 4 868 327 di Carter & Fallace), prevede a partire dal 2-phenyl-1.3-proponediol una catalisi operata in presenza di toluene ed etil carbammato la formazione del felbamato. un terzo brevetto del 1993 (WO 9 406 737 della Schering Corp./Avondale Chem.; appl) prevede più semplicemente la sintesi a partire da metilfenilacetato e metilformiato.
Farmacocinetica Biodisponibilità L'assorbimento per via orale in volontari sani è di circa il 90%.
La concentrazione plasmatica massimale (T max) è raggiunta tra le 2 e le 6 ore dopo la somministrazione.
L'emivita di eliminazione terminale di felbamato era da 15 a 23 ore.
Il comportamento farmacocinetico è lineare fino a dosi fino a 3600 mg/die, con aumenti dose-lineari nella AUC e nella C max.
Legame proteico Il felbamato si lega reversibilmente per il 22% - 25% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.
Livelli plasmatici Studi clinici controllati con il felbamato hanno evidenziato efficacia a concentrazioni plasmatiche medie comprese tra 32 mcg/ml e 82 mcg/ml.
Distribuzione Il felbamato o i suoi metaboliti attraversano la barriera ematoencefalica ed ha un volume di distribuzione di 0,8 (L/kg).
Metabolismo Il felbamato è metabolizzato dall'enzima di fase I: Citocromo P450 2C19.
Più dell'85% si ritrova nel plasma come felbamato immodificato; i metaboliti identificati nell'urina umana sono:
p-idrossifelbamato, 2-idrossifelbamato, derivati monocarbamati di felbamato, metaboliti polari di felbamato (compresi i coniugati del felbamato) .
I metaboliti mostrano attività anticonvulsivante.
Eliminazione Il felbamato è eliminato prevalentemente con le urine per il 40-49% sotto forma di metaboliti. Solo il 5% è presente nelle feci; inoltre, si ritrova anche nel latte materno.
Farmacodinamica
Agisce sul complesso recettore ionotropo per il NMDA, interagendo specificamente con il sito di riconoscimento per la glicina che non è sensibile alla stricnina. Ha anche un effetto sull'influsso del Na+.
Studi suggeriscono una sua duplice azione sia su meccanismi cerebrali eccitatori sia su quelli inibitori GABA-mediati Rho JM, Donevan SD, Rogawski MA. Mechanism of action of the anticonvulsant felbamate: opposing effects on N-methyl-D-aspartate and gamma-aminobutyric acidA receptors. Ann Neurol. Feb 1994;35(2):229-34. PMID 8109904..
Effetto del composto ed usi clinici
Il meccanismo con cui il felbamato esercità la sua attività anticonvulsivante è sconosciuto; in vitro si è visto che è un antagonista del complesso ionoforico del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato) sul sito della glicina stricnina insensibile. Questo antagonismo blocca l'effetto eccitatorio dell'aminoacido con effetto anticonvulsivante. Sull'animale si è visto che il felbamato incrementa il livello della soglia convulsivante e decrementa le crisi epilettiche.
Il felbamato è attivo su entrambi i due modelli di epilessia: elettroshock e pentilenetetrolo. Agisce con azione di tipo inibitorio sulle risposte inibitorie NMDA-evocate e sui potenziali GABA-evocati; come osservato in modelli elettrofisiologici di registrazione voltage clamp di culture di neuroni di ippocampo di ratto Rho, J.M., Donevan, S.D., and Rogawski, M.A. Mechanism of action of the anticonvulsant felbamate: opposing effects on N-methyl-D-aspartate and GABAA receptors. Ann. Neurol., 1994, 35:229-234.PMID 8109904. L'azione combinata del felbamamto sulla trasmissione eccitatoria ed inibitoria, può contribuire a spiegare le notevoli modalità d'azione del farmaco sui vari modelli di epilessia.
Clinicamente il farmaco ha determinato il 50% di riduzione delle crisi epilettiche nel 69% dei pazienti dopo 3 mesi di terapia. Il migliori risultati si sono ottenuti nelle epilessie parziali con o senza generalizzazioni secondarie, e nelle epilessie atoniche; con un follow-up positivo a 3 anni Cilio MR, Kartashov AI, Vigevano F: The long-term use of felbamate in children with severe refractory epilepsy. Epilepsy Res, 2001, 47, 1–7.PMID 11673015..
Le indicazioni sono:
Approvate
crisi parziali complesse degli adulti Sirven JI. Antiepileptic drug therapy for adults: when to initiate and how to choose. Mayo Clin Proc. 2002 Dec;77(12):1367-75. Review. PMID 12479527.Welty TE, Privitera M, Shukla R. Increased seizure frequency associated with felbamate withdrawal in adults. Arch Neurol. 1998 May;55(5):641-5. PMID 9605720.Laxer KD. Guidelines for treating epilepsy in the age of felbamate, vigabatrin, lamotrigine, and gabapentin. West J Med. 1994 Sep;161(3):309-14. Review. PMID 7975572. trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut dei bambini Hancock EC, Cross HH. Treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD003277. Review. PMID 19588340.Kaminska A. [New antiepileptic drugs in childhood epilepsies: indications an limits]. Epileptic Disord. 2001;3 Spec No 2:SI37-46. Review. French. PMID 11827845.Efficacy of felbamate in childhood epileptic encephalopathy (Lennox-Gastaut syndrome). The Felbamate Study Group in Lennox-Gastaut Syndrome. N Engl J Med. 1993 Jan 7;328(1):29-33. PMID 8347179. Off-Label
trattamento delle crisi parziali complesse dei bambini, forme miocloniche giovanili spasmi infantili Zupanc ML. Infantile spasms. Expert Opin Pharmacother. 2003 Nov;4(11):2039-48. Review. PMID 14596657.Mikati MA, Lepejian GA, Holmes GL. Medical treatment of patients with infantile spasms. Clin Neuropharmacol. 2002 Mar-Apr;25(2):61-70. Review. PMID 11981230.Mellick GA. Hemifacial spasm: successful treatment with felbamate. J Pain Symptom Manage. 1995 Jul;10(5):392-5.PMID 7673772.
Sperimentali
neuroprotezione analgesia disturbo bipolare disturbi ormonali uso spot
Oltre all'effetto antiepilettico, il felbamato mostra anche attività neuroprotettiva su modelli sperimentali di danno da ischemia/riperfusione Wasterlain CG, Adams LM, Wichmann JK, Sofia RD. Felbamate protects CA1 neurons from apoptosis in a gerbil model of global ischemia. Stroke. Jul 1996;27(7):1236-40. PMID 8685935.. Wallis e Panizzon già nel 1993 dimostrano un'efficacia neuroprotettiva con felbamato su ratti esposti a danno ipossico Wallis RA, Panizzon KL. Glycine reversal of felbamate hypoxia protection. Neuroreport. 19. 1993;4(7):951-4. PMID 8103685.. Wasterlain et al. dimostrano un effetto neuroprotettivo in ratti cui veniva occlusa la carotide con una finestra terapeutica utile di 1-4 ore dopo l'occlusione Wasterlain CG, Adams LM, Schwartz PH, et al. Posthypoxic treatment with felbamate is neuroprotective in a rat model of hypoxia-ischemia. Neurology. Nov 1993;43(11):2303-10. PMID 8232947..
Inoltre esercita una certa attività analgesica sul dolore neuropatico Hunter JC, Gogas KR, Hedley LR, Jacobson LO, Kassotakis L, Thompson J, Fontana DJ: The effect of novel anti-epileptic drugs in rat experimental models of acute and chronic pain. Eur J Pharmacol, 1997, 324, 153–160. PMID 9145766., sugli spasmi facciali e sulla nevralgia del trigemino Mellick GA: Hemifacial spasm: successful treatment with felbamate. J Pain Symptom Manage, 1995, 10, 392–395. PMID 7673772.Cheshire WP. Felbamate relieved trigeminal neuralgia. Clin J Pain. 1995 Jun;11(2):139-42. PMID 7549170..
Le alterazioni della neurotrasmissione del glutammato sono state collegate con la depressione maggiore, e i farmaci attivi sul N-Metil-D-Aspartato (NMDA) hanno evidenziato una certa attività antidepressivaPittenger C, Sanacora G, Krystal JH. The NMDA receptor as a therapeutic targetin major depressive disorder. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007Apr;6(2):101-15. Review. PMID 17430148.. Alcuni studi sugli animali hanno dimostrato che gli antidepressivi hanno molte attività sui recettori NMDA, infatti, uno dei meccanismi d'azione della fluoxetina è di sopprimere il rilascio di glutammatoWang SJ, Su CF, Kuo YH.. Fluoxetine depresses glutamate exocytosis in the rat cerebrocortical nerve terminals (synaptosomes) via inhibition of P/Q-type Ca2+ channels. Synapse. 2003;48(4):170–177.PMID 12687635.. Poiché il felbamato antagonizza indirettamente i recettori NMDA se ne è ipotizzato il suo impiego nei disturbi depressivi; in particolare nel disturbo bipolare dove è stato ipotizzato e/o proposto l'uso del felbamato, al pari di altri antiepilettici, in funzione del suo particolare meccanismo d'azione sul recettore NMDA Rosa AR, Fountoulakis K, Siamouli M, Gonda X, Vieta E. Is Anticonvulsant Treatment of Mania a Class Effect? Data from Randomized Clinical Trials. CNS Neurosci Ther. 2009 Dec 15. [Epub ahead of print] PMID 20015083. Landmark CJ. Targets for antiepileptic drugs in the synapse. Med Sci Monit. 2007 Jan;13(1):RA1-7. Epub 2006 Dec 18. Review. PMID 17179916.