Il primidone è un farmaco antiepilettico e anticonvulsivante appartenente alla classe chimica dei barbiturici. È commercializzato come: Mysoline, Cyral, Liskantin, Mylepsinum, Resimatil, Prysoline, Sertan.
Ha attività clinica sulle epilessie parziali e generalizzate, tuttavia, con l'avvento della carbamazepina, molto meno sedativa, l'uso del primidone si è molto ridimensionato. Dal 1980 è considerato una valida alternativa al propranololo nel trattamento del tremore essenziale.
Il primidone non è un profarmaco perché dotato, come tale, di attività farmacologica, anche se viene ossidato in un metabolita attivo maggiore che è il fenobarbital e in un metabolita attivo minore che è la feniletilmalonamide (PEMA). Il suo meccanismo d'azione non è ancor oggi ben conosciuto, ma si pensa sia legato all'inattivazione dei canali del sodio voltaggio dipendentiMonroe RR, Wise SP 3rd. Combined phenothiazine, chlordiazepoxide and primidone therapy for uncontrolled psychotic patients. Am J Psychiatry. 1965 Dec;122(6):694-8. PMID 5320821.Macdonald RL, Kelly KM. Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia.1995;36 Suppl 2:S2-12. Review. PMID 8784210.
Storia Quella del primidone è una storia terapeutica lunga decenni e quindi strettamente legata al progresso farmacologico in neurologia.
L'efficacia antiepilettica è stata dimostrata per la prima volta dal Dr. Yule Bogue nel 1949. L'anno successivo la ICI, oggi AstraZeneca, lo introdusse in commercio in Gran Bretagna, in Germania e, nel 1952, nei Paesi Bassi. Nello stesso anno venne dimostrato che il primidone era efficace nelle forme di epilessia non responsive alle terapie allora note, ed era anche attivo nell'epilessia generalizzata idiopatica. Fu introdotto nel 1953 in Francia e, nel 1954 da parte di Wyeth, negli Stati Uniti d'America con il nome di Mysoline.
A partire dal 1954 si iniziarono a segnalare casi di anemia megaloblastica conseguenti alla somministrazione di primidone; questi erano dovuti alla carenza di acido folico dovuti alla somiglianza strutturale di questo farmaco, insieme ad altri antiepilettici come la fenitoina e il fenobarbital, con la molecola di acido folico. La relazione tra anemia megaloblastica e carenza di acido folico era stata compresa sin dagli anni quaranta, mentre la relazione con i difetti di chiusura del tubo neurale nelle donne in età fertile sottoposte e terapia con antiepilettici fu compresa solo a partire dal 1968, quando fu evidenziato che la somministrazione di quei farmaci in donne epilettiche in gravidanza era causa di malformazioni neonatali. Fondamentale, a tal proposito, fu la segnalazione fatta su The Lancet da parte del Dr. S. R. Prato che segnalò per primo casi labbro leporino e palatoschisi in neonati di madri sottoposte a terapia con antiepilettici; successivamente la cosa venne anche confermata in studi sugli animali.
La carbamazepina, introdotta nel 1963 in Europa, che mostrava un'efficacia pari al primidone nelle crisi generalizzate tonico-cloniche, una superiore capacità di controllare le crisi parziali e una minore sedazione, finì per soppiantare quasi del tutto l'uso del primidone. Nel 1974 la carbamazepina fu introdotta negli Stati Uniti con gli stessi risultati.
Intorno agli anni novanta il primidone, insieme al fenobarbital, era diventato un farmaco di seconda scelta nell'epilessia parziale con o senza crisi generalizzate tonico-cloniche secondarie. La fenitoina era preferita al primidone per la sua più lunga emivita e per il basso costo, mentre la carbamazepina era preferita nei bambini per il migliore profilo di tollerabilità.
Con la successiva commercializzazione di zonisamide, felbamato, gabapentin, lamotrigina e vigabatrin il ruolo del primidone nella terapia delle epilessie si è ridotto ulteriormente, al punto da essere relegato al trattamento delle forme resistenti ad altre terapie, nei casi in cui il trattamento chirurgico non è indicato.
Oggi viene utilizzato prevalentemente nei soggetti anziani che lo hanno assunto, con successo, per anni e nei paesi in via di sviluppo.
In Italia Il primidone è stato introdotto, per la prima volta in Italia, nel 1970 ed è attualmente commercializzato dal Laboratorio Farmaceutico S.I.T. con il nome: Mysoline.
Caratteristiche strutturali e fisiche La struttura chimica del primidone è diversa dal fenobarbital per la sostituzione in posizione del C2 del gruppo carbonile (>C = O) con il gruppo metdiilico (-CH2-). Questa modificazione chimica della molecola ha portato a un prodotto con forte effetto anti-convulsivante e minore sedazione.
Sintesi del composto La prima sintesi del composto è stata fatta nei laboratori ICI; con i brevetti originali che sono:
Boon et al., Brit. pat. 666,027 (1952 to I.C.I.). US 2 578 847 (ICI; 1951 ; GB-prior. 1949). DE 843 413 (ICI; appl. 1950; GB-prior. 1949).
La sintesi prevede una reazione di condensazione tra: etilfenil-nalandiamide + formamide.
Reattività e caratteristiche chimiche Il primidone si presenta come una polvere bianca cristallina; è praticamente insolubile in acqua (1/2000), poco solubile in alcool (1/200), mentre è solubile in soluzioni alcaline.
Farmacocinetica Assorbimento Il primidone è rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale con un picco ematico raggiunto in circa 3 ore; mostra un'emivita di circa 10-15 ore, minore rispetto a quella dei due metaboliti, mentre lo stato stazionario viene raggiunto nel giro di 1-2 giorni.
L'emivita nei soggetti anziani con più di 75 anni aumenta, probabilmente, a causa di deficit metabolici. L'emivita nei neonati è più lunga di quella nei bambini/adulti probabilmente per un più ampio volume apparente di distribuzione e per una minore capacità metabolica di questi soggetti.
Distribuzione Il volume di distribuzione è pari a 0.8 Vd L/kgb, mentre le concentrazioni plasmatiche di primidone sono comprese tra 5 e 12 mcgr/mL; esso viene rapidamente distribuito nei tessuti e mostra un parziale legame sieroproteico pari al 19%; il range terapeutico oscilla tra: 23–55 mg/mL. Il primidone attraversa la barriera emato-encefalica e la barriera placentare e si distribuisce, inoltre, nel latte materno.
Metabolismo
Possiede 2 metaboliti attivi principali, il feniletilmalonamide (PEMA) e il fenobarbital, e un metabolita minore, il p-idrossiprimidone, tuttavia il primidone non può essere considerato un profarmaco perché è dotato di attività farmacologica intrinseca. Esso è sottoposto a 2 principali metabolismi:
ossidazione in C2 con formazione di fenobarbital, clivaggio dell'anello in C2 con formazione di feniletilmalonamide (PEMA).
Non si conosce ancora quale isoforma del citocromo P 450 sia coinvolto nel suo metabolismo. Insieme a carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, il primidone è un potente induttore enzimatico già alle dosi terapeutiche; esso induce le isoforme CYP3A4 e CYP1A2. Il suo metabolita principale è il fenobarbital che è, invece, un substrato per: CYP2C9, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2A6, CYP3A5, CYP1E1, e CYP2E.
Il metabolismo è inversamente correlato all'età dei soggetti; non è tuttavia noto il significato clinico di questo dato. La percentuale di primidone metabolizzata a fenobarbital oscilla, secondo gli autori, tra il 15% e il 25 %.
Eliminazione Viene escreto con le urine, in forma non modificata, per il 40%.
Farmacodinamica L'esatto meccanismo d'azione anticonvulsivante primidone, dopo oltre cinquant'anni d'uso, è ancora sconosciuto. Si pensa interagisca con i canali del sodio voltaggio-dipendenti che inibiscono l'attivazione ripetitiva dei potenziali d'azione ad alta frequenza. Inoltre mostra attività di tipo agonista sui recettori GABA legandosi alla subunità alfa di questi.
L'effetto del primidone nel tremore essenziale non è mediato dal metabolita attivo PEMA.
Usi clinici Il primidone, similmente al suo metabolita fenobarbital, è indicato nel trattamento delle epilessie: tonico-clonica generalizzata primaria (tipo grande male), parziale, generalizzata secondaria psicomotoria.
L'elevata efficacia del primidone in queste forme è stata clinicamente documentata anche in pazienti resistenti ad altre terapie, affetti da forme idiopatiche, post-traumatiche, associate a chiari segni di lesione cerebrale o con modificazioni specifiche del tracciato EEG. Il primidone può anche essere utilizzato nella terapia delle crisi focali o Jacksoniane, delle crisi miocloniche e di quelle acinetiche.
Tuttavia, per via la sedazione che determina, è generalmente usato nei casi resistenti ad altri antiepilettici. La sedazione sembra dovuta alla molecola madre e non al metabolita fenobarbital; questa, dopo giorni o settimane, tende a diminuire per fenomeni di tolleranza. La sedazione, contraddicendo in parte quanto noto, si presenta con queste percentuali di incidenza tra i seguenti antiepilettici:
70% con fenobarbital, 42% con carbamazepina e valproato, 33% con fenitoina e primidone, 15–27% con topiramato, 5–10% con gabapentin, lamotrigina, vigabatrin e zonisamide.
Indicazioni approvate Epilessia
Il primidone è considerato dal punto di vista terapeutico una molecola di III scelta, insieme a lamotrigina e fenobarbital, nelle epilessie tonico-clonica generalizzata primaria (grande male), nella parziale e in quella generalizzata secondaria. In Gran Bretagna è commercializzato e utilizzato nelle crisi generalizzate tonico-cloniche e parziale complessa; negli Stati Uniti, esso ha un utilizzo approvato, come terapia aggiuntiva in combinazione con altri farmaci e in monoterapia, nelle crisi generalizzate tonico-cloniche semplici, nelle crisi parziali, negli attacchi parziali complessi e nelle crisi miocloniche.
Nell'epilessia mioclonica giovanile (JME) è considerato come una terapia di seconda scelta, da usarsi quando il valproato e/o la lamotrigina non sono sufficienti.
Diversi studi in aperto hanno suggerito l'efficacia del primidone nel trattamento dell'epilessia.
Studi di confronto con altri antiepilettici Il primidone è stato confrontato sia con la carbamazepina, sia con la fenitoina,, sia con il fenobarbital.
Rispetto alla carbamazepina Rispetto alla carbamazepina, il primidone ha dimostrato di essere altrettanto efficace nel controllare le crisi generalizzate tonico-cloniche, ma meno efficace nel controllare attacchi epilettici parziali. Ha inoltre meno probabilità di causare effetti indesiderati, ma causa più facilmente effetti collaterali gravi che richiedono la sospensione del trattamento. Dimezza, inoltre, la probabilità di ridurre convulsioni in pazienti che sono candidati alla chirurgia. Ha maggiori probabilità di causare disturbi depressivi ed è significativamente più probabile che causi effetti collaterali intollerabili. Causa con maggiore probabilità disfunzione erettile e diminuzione della libido e determina, inoltre, maggiori effetti negativi sulle prestazioni motorie, sull'attenzione e sulla concentrazione.
Rispetto alla fenitoina Negli studi di confronto nell'adulto con la fenitoina, il primidone determina una maggiore incidenza di effetti collaterali intollerabili, di riduzione della libido e di impotenza sessuale. Permette un controllo analogo, rispetto alla fenitoina, delle crisi tonico-clonichee e ha maggiori probabilità di causare nausea, vomito, vertigini e sedazione. Ha, infine, una probabilità doppia di essere efficace nel controllare attacchi epilettici nei candidati al trattamento chirurgico dell'epilessia.
Rispetto al fenobarbital Primidone e fenobarbital presentano un'efficacia simile nel trattamento del primo episodio convulsivo, tuttavia il primidone si dimostra più efficace nell'alzare la soglia di insorgenza di scosse tonico cloniche. I due farmaci risultano simili nel controllo della sintomatologia epilettica, tuttavia il fenobarbital è molto più tossico del primidone in corso di sovradosaggio.
Epilessia neonatale