Le malattie da accumulo lisosomiale o LSD (acronimo dall'inglese Lysosomal Storage Disease) sono un'eterogenea famiglia di patologie, circa 50, dovute a diversi tipi di difetti genetici, accomunate dalla caratteristica di determinare un accumulo di metaboliti o sostanze nei lisosomi con conseguente perdita di funzionalità cellulare. Le cause di queste patologie sono sempre da ricondurre ad un'anomalia genetica, trasmessa con modalità autosomica recessiva oppure di tipo X-linked recessivo, come la malattia di Fabry e la sindrome di Hunter (MPS II).
Storia Una delle prime individuate è stata la malattia di Tay-Sachs nel 1881, nel 1882 seguita dalla malattia di Gaucher. Solo verso la fine degli anni sessanta de Duve e coll., utilizzando tecniche di frazionamento cellulare, studi citologici e analisi biochimiche, identificarono e caratterizzano il lisosoma, riconoscendone la funzione di organello cellulare responsabile della digestione intracellulare e del riciclaggio delle macromolecole. Ciò ha permesso la comprensione delle basi fisiologiche delle malattie da accumulo lisosomiale.
La malattia di Pompe è stata la prima ad essere riconosciuta come una LSD nel 1963 in seguito agli studi di L. Hers, il quale scoprì che essa è dovuta ad un deficit di α-glucosidasi. Lo stesso ricercatore intuì che anche le MPS mucopolisaccaridosi potevano essere dovute a carenze enzimatiche.
Prevenzione
Eziologia ed epidemiologia Di solito queste patologie sono dovute a disfunzioni lisosomiali da carenza di un singolo enzima necessario per il metabolismo di lipidi, glicoproteine (proteine contenenti zucchero) o dei mucopolisaccaridi. L'incidenza di ciascuna patologia, presa singolarmente, è inferiore a 1:100.000; complessivamente, però, questo gruppo di malattie ha un'incidenza di 1:5000 - 1:10.000.
Patogenesi Il lisosoma ha un ruolo chiave nel metabolismo delle sostanze endogene, che se accumulate all'interno della cellula sono tossiche. Quando gli enzimi in esso contenuti e confinati sono carenti o assenti, il metabolismo dei prodotti di rifiuto del metabolismo cellulare non avviene con efficienza, e le sostanze, accumulandosi all'interno della cellula, determinano tossicità fino alla morte cellulare. In altri termini, quando i lisosomi non funzionano normalmente, i prodotti in eccesso destinati alla demolizione enzimatica da parte degli enzimi contenuti nei lisosomi si accumulano nella cellula.
Tutte le malattie lisosomiali hanno origine da un accumulo anomalo di sostanze all'interno dei lisosomi. Esse sono dovute a deficit genetici ereditati dai genitori, deficit che determinano una carenza/assenza enzimatica specifica per ogni singola patologia. Queste patologie hanno un esordio infantile che va da pochi mesi a pochi anni dalla nascita. Molti bambini affetti muoiono dopo pochi anni dalla presentazione della sintomatologia, con sintomi ingravescenti e spesso devastanti. I sintomi delle varie patologie variano tra loro a seconda dello specifico disturbo, e di variabili come l'età di insorgenza; la gravità delle manifestazioni è variabile.
Profilo clinico Fra i segni clinici più comuni in questo gruppo di patologie vi sono ritardo dello sviluppo, disturbi del movimento, convulsioni, demenza, sordità e/o cecità. In alcune persone affette si riscontrano inoltre un aumento delle dimensioni del fegato (epatomegalia) e della milza (splenomegalia), problemi polmonari e cardiaci e un anomalo sviluppo delle ossa.
Diagnosi La maggior parte dei pazienti sono inizialmente riconosciuti mediante i test enzimatici, che sono il metodo più efficace per arrivare ad una diagnosi definitiva. In alcune famiglie, dove è nota una mutazione causa di malattia, o aree di popolazione isolate può essere eseguita un'analisi della mutazione come screening. Inoltre, dopo la diagnosi si effettuano test biochimici, l'analisi della mutazione di solito si effettua per alcune patologie specifiche.
Classificazione La classificazione delle malattie genetiche in generale e delle malattie da accumulo lisosomiale in particolare, sono molto complesse e diversificate a seconda degli approcci descrittivi usati.
Classificazione standard (ICD-10) Le malattie da accumulo lisosomiale sono classificate generalmente in base alla natura del materiale patologico accumulato, e possono essere sostanzialmente suddivise così (Sec. ICD-10);
(E75) Malattie da accumulo lipidico soprattutto Sfingolipidosi (incluse la Malattia di Gaucher e quella di Niemann-Pick) (E75.0-E75.1) Gangliosidosi (inclusa la Malattia di Tay-Sachs) (E75.2)Leucodistrofia (E76.0) Mucopolisaccaridosi (inclusa la Sindrome di Hunter e la Malattia di Hurler) (E77) Disordini da accumulo di glicoproteine (E77.0-E77.1) Mucolipidosi
Ancora, la glicogenosi di tipo II (malattia di Pompe) è anche un difetto nel metabolismo lisosomiale,eMedicine Specialties > Neurology > Pediatric Neurology > Lysosomal Storage Disease Author: Noah S Scheinfeld, MD, JD, FAAD. Coauthor(s): Rowena Emilia Tabamo, MD; Brian Klein, MD. Updated: Sep 25, 2008 pur essendo, altrimenti nell'ICD-10, classificata come E74.0.
Classificazione in base al difetto proteico In alternativa è possibile fare una classificazione in base al deficit proteico specifico, usando la proteina target della malattia lisosomiale che causa accumulo.
Tipi di difetti proteici Esempio di malattia Deficit proteico Primariamente idrolasi lisosomiali Sfingolipidosi(p.e.: gangliosidosi,Malattia di Gaucher,Malattia di Niemann-Pick) Varie Modificazioni post-translazionali di enzimi Deficienza multipla di solfatasi Solfatasi multiple Proteine di trasporto di membrana Mucolipidosi tipo II e IIIA N-acetilglucosamine-1-fosfate transferasi Enzima di protezione proteica Galattosialidosi Catepsina A Proteine solubili non enzimatiche Deficienza GM2-AP variante AB,Malattia di Niemann-Pick, tipo C2 GM2-AP, NPC2 Proteine transmembrana Deficienza di SAP Proteina attivatore dei Sfingolipidi Malattia di Niemann-Pick, tipo C1 NPC1 Malatia di Salla Sialina Ove non altrimenti specificato, il rif. è:Table 7-6 in: 8th edition.
Tavola Sinottica A cura di: T. Gerstner dellUniversità di Eidelberg Sindromi Enzima/Transportatore Cromosoma/Locus genetico(Gen) Prevalenza ICD-10 OMIM Mucopolisaccaridosi Sindrome di Hurler-Pfaundler oMalattia di Hurler (MPS I-H) α-L-Iduronidasi 4q16.3 . Malattia di Scheie (MPS I-S) α-L-Iduronidasi 4q16.3 . Sindrome di Hurler-Scheie (MPS I-H/S) α-L-Iduronidasi 4q16.3 . Sindrome di Hunter (MPS II) Iduronat-2-Sulfatasi Xq27.3-28 1:136.000 . Sindrome di Sanfilippo Tipo A (MPS IIIA) Eparansolfatosulfamidasi (SGSH) 17q25.3 1:114.000 . Sindrome di Sanfilippo Tipo B (MPS IIIB) α-N-Acetilglucoseamidasi (NAGLU) 17q21 1:211.000 . Sindrome di Sanfilippo Tipo C (MPS IIIC) Acetil-CoAα-Glucosaminid-N-Acetiltransferasi (HGSNAT) 8p11.1 1:1.407.000 . Sindrome di Sanfilippo Tipo D (MPS IIID) N-Acetil-glucosamin-6-sulfatsulfatasi (GNS) 12q14 1:1.056.000 . Sindrome di Morquio Tipo A (MPS IVA) N-Acetil-glucosamin-6-sulfatsulfatasi 16q24.3 1:169.000 . Sindrome di Morquio Tipo B (MPS IVB) β-Galattosidasi 3p21.3 . Sindrome di Morquio Tipo C (MPS IVC) . Sindrome di Maroteaux-Lamy (MPS VI) Arilsulfatasi B 5q11-13 (ARSB) 1:235.000 . Sindrome di Sly (MPS VII) β-Glucoronidasi 7q21.1-11 1:2.111.000 . Mucolipidosi (ML) 1:325000 Sialidosi Tipo II (ML Typ I) Neuraminidasi 6p21.3 1:>4.200.000 . I-Falciforme (ML Tipo IIα/β) Fosfotransferasi 12q23.3 (GNPTAB) 1:330.000 (inkl. ML III) . Pseudo polidistrofia di Hurler (ML Tipo IIIα/β) Fosfotransferasi 12q23.3 (GNPTAB) 1:330.000 (inkl. ML II) . Sialolipidasi (ML Tipo IV) Mucolipin-1 19p13.3-p13.2 (MCOLN1) . Sfingolipidosi GM1-Gangliosidosi Tipo I β-Galattosidasi 3p21.3 (GLB1) 1:384.000 (Typ I, II + III) . GM1-Gangliosidosi Tipo II β-Galattosidasi 3p21.3 1:384.000 (Typ I, II + III) . GM1-Gangliosidosi Tipo III β-Galattosidasi 3p21.3 1:384.000 (Typ I, II + III) . Malattia di Tay-Sachs β-Essosaminidasi A 15q23-24 (HEXA) 1:201.000 . Malattia di Sandhoff β-Essosaminidasi A & B 5q13 (HEXB) 1:130.000 . Sindrome di Tay-Sachs AB Variante (GM2-Attivatore di Mangel) GM2-Attivatore 5q31.3-q33.1 . Malattia di Fabry α-Galactosidasi Cromosoma Xq22 (GLA) 1:117.000 . Malattia di Gaucher Tipo I Glucocerebrosidasi 1q22 (GBA) 1:57.000 (tutte le Malattie di Gaucher) . Malattia di Gaucher Tipo II Glucocerebrosidasi 1q22 (GBA) 1:57.000 (tutte le Malattie di Gaucher) . Malattia di Gaucher Tipo III Glucocerebrosidasi 1q22 (GBA) 1:57.000 (tutte le Malattie di Gaucher) . Malattia di Gaucher Tipo IIIC Glucocerebrosidasi 1q22 (GBA) 1:57.000 (tutte le Malattie di Gaucher) . Malattia di Gaucher perinatale letale Glucocerebrosidasi 1q22 (GBA) 1:57.000 (tutte le Malattie di Gaucher) . Leucodistrofia metacromatica (MLD) Arilsulfatasi A 22q13.3 (ARSA) 1:92.000 . Deficit di Saposina-B Saposina B 10q22.1 (PSAP) . Malattia di Krabbe Galattosilceramidasi 14q31 (GALC) 1:201.000 . Malattia di Krabbe carenza atipica, di Saposina-A Saposina A 10q22.1 (PSAP) . Malattia di Niemann-Pick Tipo A Sfingomielinasi 11p15.4-p15.1 (SMPD1) 1:218.000 (A+B zusammen) . Malattia di Niemann-Pick Tipo B Sfingomielinasi 11p15.4-p15.1 (SMPD1) 1:218.000 (A+B zusammen) . Malattia di Niemann-Pick Tipo C1 NPC1-Proteina 18q11-q12 (NPC1) 1:211.000 . Malattia di Niemann-Pick Tipo C2 NPC2-Proteina 1424.3 (NPC2) . Malattia di Gaucher Deficit di Saposina-C Saposina C 10q22.1 (PSAP) . Malattia di Farber Acido Ceramidasi 8p22-p21.3 (ASAH) . Deficit Multiplo di Sulfatasi o Malattia di Austin Enzima generatore Fgly 3p26 (SUMF1) 1:407.000 . Oligosaccaridosi α-Mannosidasi α-Mannosidasi 19cen-q12 (MAN2B1) 1:1.056.000 . β-Mannosidasi β-Mannosidasi 4q22-q25 (MANBA) . Fucosidosi α-Fucosidasi 1p34 (FUCA1) 1:2.000.000 . Aspartilglucosaminuria Aspartilglucosaminidasi 4q32-33 (AGA) 1:2.111.000 . Malattia di Schindler Tipo I α-Galattosaminidasi 22q11 (NAGA) 1:528.000 . Malattia da accumulo di acido sialico infantile (ISSD)Sialidosi finnica Transportatore dell'acido sialico (Sialina) 6q14-15 (SLC17A5) 1:500.000 . Malattia da accumulo di acido sialico adulto (Malattia di Salla)Sialidosi finnica Transportatore dell'acido sialico (Sialina) 6q14-15 (SLC17A5) 1:500.000 . Galattosialidasi (Sindrome di Goldberg) Proteina Protettiva 20q13.1 (GLB2) . Lipofuscinosi neuronali ceroidee Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 1 Palmitoil-Tio-Esterasi 1p32 (CLN1) . Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 2 Tripeptidil-Peptidasi 1 11p15.5 (TPP1) . Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 3 (Malattia di Batten) 16p12.1 (CLN3) . Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 4A . Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 4B . Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 5 13q21.1-q32 (CLN5) . Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 6 15q21-q23 (CLN6) . Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 7 4q28.1-q28.2 (MFSD8) . Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 8 8p23 (CLN8) . Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 8 (Epilessia nordica) 8p23 (CLN8) . Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 9 . Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 10 11p15.5 (CTSD) . Altre Picnodisostosi Catepsina K 1q21 (CTSK) 1:146.000 . Malattia di Pompe Lisosomiale α-Glucosidasi 17q25.2-3 (GAA) 1:192.000 . Cistinosi nefropatica Trasportatore della Cistina 17p13 (CTNS) 1:528.000 . Cistinosi dell'adulto, adulto, non nefropatica Trasportatore della Cistina 17p13 (CTNS) 1:528.000 . Malattia di Wolman/CESD Acido lisosomiale Lipasi 10q23.2–23.3 (LIPA) 1:700.000 .
Terapia e prognosi Terapie sperimentali
Lo stato dell'arte per il trattamento di queste patologie; prevede oggi alcune opzioni terapeutiche sperimentali, che sono: la terapia enzimatica sostitutiva o (ERT), trapianto di cellule staminali emopoietiche o (HSCT), riduzione della terapia substrato o (SRT), la terapia chaperone-mediata, e la terapia genica.
Anche se l'efficacia clinica non è stata ancora pienamente dimostrata, per nessuna di queste terapie, è probabile che sviluppi futuri porteranno a un trattamento in grado di modificare l'evoluzione di queste malattie.