Folding@home (talvolta abbreviato come FAH o F@h) è un progetto che utilizza il calcolo distribuito per simulare e studiare diversi fenomeni, quali il ripiegamento delle proteine, la progettazione di farmaci e altri tipi di dinamiche molecolari. Il progetto usa la potenza di calcolo inutilizzata di migliaia di PC di proprietà di volontari, che hanno deciso di installare e di eseguire un apposito software sul proprio computer. Il suo scopo principale è quello di determinare i meccanismi di ripiegamento delle proteine, che è il processo mediante il quale le proteine raggiungono la loro struttura tridimensionale finale, e di esaminare le cause che portano ad errati ripiegamenti delle stesse.
Quest'ultimo fenomeno è di notevole interesse nella ricerca medica, in quanto ha implicazioni dirette su molte patologie quali la malattia di Alzheimer, la malattia di Huntington e molte forme di cancro, oltre ad altre malattie. In misura minore Folding@home cerca anche di prevedere la struttura finale di una proteina e di determinare come altre molecole vadano ad interagire con essa, un'attività molto utile per la ricerca farmacologica. Folding@home è sviluppato e gestito dal laboratorio Pande alla Stanford University, sotto la direzione del professor Vijay Pande, ed è condiviso da varie istituzioni scientifiche e laboratori di ricerca in tutto il mondo.Pande lab (2 agosto 2012). "About Folding@home" . Folding@home. Stanford University. URL consultato il 21 settembre 2012. Richiamato 8 luglio 2013.
Il progetto è stato pioniere nell'uso nel calcolo distribuito di schede video e console da gioco, più precisamente la PlayStation 3. La metodologia di simulazione impiegata, basata sulla statistica, rappresenta un cambiamento di paradigma rispetto ai tradizionali approcci computazionali. Il software in esecuzione sui computer dei volontari si collega ad un server del progetto, riceve un piccolo frammento (work unit) di una simulazione completa, effettua su tale frammento i calcoli richiesti e restituisce il risultato al server, dove le work unit vengono assemblate nella simulazione completa.
I volontari possono tenere traccia dei loro contributi sul sito web Folding@home sotto forma di un punteggio basato sul lavoro totale svolto, il che rende la partecipazione dei volontari competitiva ed incoraggia il coinvolgimento a lungo termine.
Folding@home è uno dei sistemi di calcolo più veloci del mondo, con una velocità di oltre 100 petaFLOPS, ovvero più potente di tutti i progetti in esecuzione sulla piattaforma di calcolo distribuito BOINC messi insieme (soprattutto grazie all'utilizzo di gpu). Il progetto è stato anche il simulatore di dinamica molecolare più potente del mondo fino alla metà del 2011. Queste caratteristiche hanno consentito di effettuare simulazioni molto più complesse e lunghe di quanto precedentemente realizzato con strutture informatiche tradizionali. Dal suo lancio il 1º ottobre 2000, il laboratorio di Pande ha prodotto 109 articoli di ricerca scientifica basati sull'attività di [email protected] lab (27 luglio 2012). "Recent Results and Research Papers from Folding@home". Folding@home. Stanford University. URL archiviato il 21 settembre 2012. Richiamato 8 luglio 2013. Le prove sperimentali in seguito realizzate concordano con i risultati delle simulazioni.
Significato del progetto
Le proteine sono una componente essenziale per molte funzioni biologiche, e prendono parte a quasi tutti i processi metabolici all'interno delle cellule. Spesso agiscono come enzimi, eseguendo reazioni biochimiche tra cui la segnalazione cellulare, il trasporto molecolare e la regolazione cellulare. Possono servire come elementi strutturali costituendo una sorta di scheletro per cellule. Altre proteine partecipano al sistema immunitario, agendo da anticorpi. Prima che una proteina possa assumere questi ruoli, la lunga catena di amminoacidi di cui è composta deve ripiegarsi in una struttura tridimensionale adeguata allo scopo, un processo che spesso avviene spontaneamente e dipende dalle interazioni all'interno della sequenza aminoacidica con l'ambiente circostante. Pertanto, la comprensione del ripiegamento delle proteine è fondamentale per capire appieno il funzionamento di una proteina, ed è considerato un "Santo Graal" della biologia computazionale.
Nonostante il ripiegamento si verifichi all'interno di un ambiente cellulare affollato, in genere procede senza intoppi. Tuttavia, a causa delle proprietà chimiche di una proteina o di altri fattori, possono verificarsi ripiegamenti non corretti: le proteine possono, cioè, seguire un percorso di ripiegamento alternativo e finire deformi. A meno che i meccanismi cellulari siano in grado di distruggere o di rieseguire il ripiegamento di tali proteine, esse possono successivamente aggregarsi e causare una serie di malattie debilitanti. Gli esperimenti di laboratorio che studiano questi processi sono di limitato aiuto per la comprensione delle meccaniche del fenomeno. Di conseguenza gli scienziati utilizzano modelli numerici basati sulla fisica che, integrando gli esperimenti, cercano di fornire un quadro più completo sulle meccaniche del ripiegamento e dell'aggregazione delle proteine.Leila M Luheshi, Damian Crowther, Christopher Dobson (2008). "Protein misfolding and disease: from the test tube to the organism". Current Opinion in Chemical Biology 12 (1): 25–31. doi:10.1016/j.cbpa.2008.02.011
A causa della complessità delle proteine lo spazio delle configurazioni, ovvero l'insieme delle possibili forme che una proteina può assumere, è enormemente vasto. Senza un’adeguata potenza di calcolo le simulazioni di dinamica molecolare a livello atomico sono state a lungo limitate dal punto di vista del tempo totale analizzato: mentre la maggior parte delle proteine si ripiegano in genere nell'ordine di millisecondi, prima del 2010 le simulazioni potevano raggiungere solo tempi dell'ordine dei nanosecondi e del microsecondo. In diverse analisi sono stati utilizzati Supercomputer, ma tali sistemi sono intrinsecamente costosi e tipicamente condivisi tra molti gruppi di ricerca. Inoltre, poiché le dinamiche analizzate sono difficilmente parallelizzabili, la scalabilità delle simulazioni molecolari tradizionali su queste architetture risulta essere difficile.A. Verma, S.M. Gopal, A. Schug, J.S. Oh, K.V. Klenin, K.H. Lee, and W. Wenzel (2008). "Massively Parallel All Atom Protein Folding in a Single Day". Advances in Parallel Computing 15. pp. 527–534, ISBN 978-1-58603-796-3. ISSN 0927-5452. Un'ulteriore difficoltà all'analisi numerica è costituito dal fatto che il ripiegamento delle proteine è un processo stocastico, ovvero poco stabile nel tempo, è computazionalmente difficile utilizzare lunghe simulazioni per una visione globale del processo di ripiegamento.
Il folding delle proteine non avviene in un unico passaggio. Al contrario, le proteine passano la maggior parte del loro tempo, fino a quasi il 96% in alcuni casi, "in attesa" in vari stati conformazionali intermedi, ognuno con una propria energia termodinamica libera minima rispetto all'energia complessiva della proteina. Attraverso un processo noto come campionamento adattivo, queste conformazioni sono utilizzati da Folding@home come punti di partenza per un insieme di traiettorie da simulare. Poiché le simulazioni scoprono più conformazioni, le traiettorie vengono riavviate da esse, e un modello di stato Markov (MSM) è progressivamente creato da questo processo ciclico. Gli MSM sono modelli di equazioni di massima discreti che descrivono la conformazione e l'energia di una biomolecola come un insieme di strutture distinte e delle brevi transizioni tra di loro. L'approccio del modello di stato di Markov al campionamento adattivo aumenta significativamente l'efficienza della simulazione, in quanto evita il calcolo dell'energia interna locale minima, e favorisce il calcolo (anche con GPUGrid) in quanto consente l'aggregazione, in senso statistico, di brevi traiettorie simulate indipendentemente.TJ Lane, Gregory Bowman, Robert McGibbon, Christian Schwantes, Vijay Pande, and Bruce Borden (10 settembre 2012). "Folding@home Simulation FAQ" . Folding@home. Stanford University. Archiviato dall'originale il 21 settembre 2012. Richiamato 8 luglio 2013. La quantità di tempo necessaria per costruire un modello di Markov è inversamente proporzionale al numero di simulazioni parallele da eseguire, cioè in prima analisi dal numero di processori disponibili. In altre parole, si ottiene una parallelizzazione lineare, portando a una riduzione di circa quattro ordini di grandezza del tempo di calcolo complessivo rispetto ad un tradizionale approccio di calcolo serializzato. Un MSM completo può contenere decine di migliaia di stati di esempio dallo spazio di fase della proteina, ovvero come detto di tutte le conformazioni che la proteina può assumere, e le transizioni tra tali stati. Il modello illustra gli eventi di folding e i relativi percorsi, e i ricercatori possono poi utilizzare il clustering cinetico per visualizzare una rappresentazione grossolana del modello altrimenti altamente dettagliato. Essi possono utilizzare questi MSM per capire come le proteine sbaglino a ripiegarsi, e verificare sperimentalmente le previsioni ottenute tramite tali simulazioni.
Tra il 2000 e il 2010, la lunghezza delle proteine che Folding@home ha studiato è aumentata di quattro volte, mentre i tempi simulati del folding delle proteine sono aumentati di sei ordini di grandezza.Vijay Pande (June 8, 2012). "FAHcon 2012: Thinking about how far FAH has come". Folding@home. typepad.com. dall'originale il 21 settembre 2012. Richiamato 8 luglio 2013. Nel 2002 Folding@home ha usato modelli di stato di Markov per un tempo totale di conto di circa un milione di giorni di simulazioni su CPU nell'arco di qualche mese, e nel 2011, MSM ha parallelizzato un'altra simulazione che ha richiesto complessivamente 10 milioni di ore di calcolo con CPU. Nel gennaio 2010, Folding@home ha utilizzato un MSM per simulare la dinamica del lento ripiegamento a 32 residui della proteina NTL9 per 1,52 millisecondi, un lasso di tempo in linea con le previsioni sperimentali ma mille volte più lungo di quanto precedentemente calcolabile. Il modello consisteva in molte traiettorie individuali, e ha fornito un livello di dettaglio senza precedenti nel panorama energetico della proteina.
Riconoscimenti Nel 2010 il ricercatore Gregory Bowman della Folding@home è stato insignito del Thomas Kuhn Paradigma Award dalla American Chemical Society per lo sviluppo del software open-source MSMBuilder e per il raggiungimento di accordo quantitativo tra teoria e la sperimentazione."Greg Bowman awarded the 2010 Kuhn Paradigm Shift Award". simtk.org. SimTK: MSMBuilder. 29 marzo 2010. dall'originale il 20 settembre 2012. Richiamato 20 settembre, 2012."MSMBuilder Source Code Repository". MSMBuilder. simtk.org. 2012. dall'originale il 12 ottobre 2012. URL consultato il 12 maggio 2012.
Per il suo lavoro, Pande è stato insignito del 2012 Michael and Kate Bárány Award for Young Investigators per "lo sviluppo di metodi di calcolo per la definizione della dimensione e dei cambiamenti per la produzione di importanti modelli teorici per il folding delle proteine e dell'RNA""Biophysical Society Names Five 2012 Award Recipients". Biophysics.org. Biophysical Society. 17 agosto 2011. dall'originale il 20 settembre 2012. Richiamato 20 settembre, 2012., così come il 2006 Irving Sigal Young Investigator Award per i suoi risultati di simulazione che "hanno stimolato un riesame del significato di entrambi i metodi di misurazione a insieme e a singola molecola, facendo sì che gli sforzi del Dr. Pande siano pionieri dei contributi alla metodologia di simulazione.""Folding@home – Awards" (FAQ). Folding@home. Stanford University. agosto 2011. Archiviato dall'originale il 21 settembre 2012. Richiamato 8 luglio 2013.
La ricerca biomedica