Biografia Era figlio di Juan Alfonso Pérez de Guzmán, III duca di Medina Sidonia e divenne duca nel 1512 alla morte del fratellastro Enrique Pérez de Guzmán, quarto duca di Medina Sidonia, morto senza figli.
Fu dichiarato "impotente e stupido" ("mentecato" nello spagnolo del XVI secolo) dal re Carlo I di Spagna. Dopo la sua morte sua moglie Anna d'Aragona, figlia illegittima di Alfonso d'Aragona, arcivescovo di Saragoza e cugino del re, ne sposò il fratello, il sesto duca.
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