Il Giro di Lombardia 1981, settantacinquesima edizione della corsa, fu disputata il 17 ottobre 1981, per un percorso totale di 259 km. Fu vinta dall'olandese Hennie Kuiper, giunto al traguardo con il tempo di 6h32'00" alla media di 39,643 km/h.
Presero il via da Milano 123 ciclisti, 27 di essi portarono a termine la gara.
Ordine d'arrivo (Top 10) CorridoreSquadraTempo1 Hennie KuiperDAF Trucks6h32'002 Moreno ArgentinSammontanaa 27"3 Alfredo ChinettiInoxprans.t.4 Jean-Marie GrezetCilo-Aufinas.t.5 Luciano RabottiniSantinis.t.6 Tommy PrimBianchis.t.7 Emanuele BombiniHoonveds.t.8 Pascal SimonPeugeots.t.9 Johan De MuynckSplendors.t.10 Claude CriquielionSplendors.t.
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