Bendamustina (nome commerciale Levact®, Ribomustin® e Treanda®; conosciuta anche come SDX-105) è un agente antineoplastico peculiare, che associa nella sua struttura chimica un agente alchilante (mostarda azotata) ed un antimetabolita analogo della purina. Bendamustina è utilizzata nel trattamento dei linfomi non Hodgkin indolenti, della leucemia linfatica cronica, del mieloma multiplo e del linfoma di Hodgkin.
Storia
Bendamustina è stata sintetizzata presso lo ZIMET (Zentralinstitut für Mikrobiologie und experimentelle Therapie ovvero Istituto di Microbiologia e Terapie Sperimentali) di Jena negli anni sessanta. Nella sintesi del nuovo citostatico, Werner Ozegowski e i suoi colleghi hanno inteso unire l'azione citostatica della mostarda azotata a quella antagonista indotta dalle componenti puriniche e amminoacide in un'unica molecola. Dal 1971 al 1992 Jenapharm commercializza nella DDR Bendamustina con il brand di “Cytostasan®” e il farmaco viene utilizzato per il trattamento di: leucemia linfatica cronica, linfoma non Hodgkin, linfoma di Hodgkin, mieloma multiplo e cancro al seno. Dal 1993, Bendamustina viene prodotta e commercializzata in Germania dall'azienda Ribosepharm e successivamente da Fujisawa Deutschland con il brand di Ribomustin®. Nel 2008 la US Food and Drug Administration (FDA) autorizza l'utilizzo di Bendamustina prima nella leucemia linfatica cronica (20 marzo) e successivamente nel trattamento dei linfomi indolenti refrattari a Rituximab (31 ottobre). Il 25 marzo 2009 SwissMedic, l'autorità regolatoria svizzera, autorizza l'immissione in commercio di Bendamustina (Ribomustin®) per il trattamento della leucemia linfatica cronica. Quasi contemporaneamente, l'agenzia regolatoria tedesca (BfArM) approva Bendamustina (Ribomustin®/Levact®) nel trattamento di prima linea della CLL nei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina; nel linfoma non Hodgkin indolente refrattario a Rituximab e nel trattamento di prima linea del mieloma multiplo in associazione a prednisone nei pazienti non eleggibili a trapianto autologo e con una neuropatia clinica alla diagnosi, che preclude l'uso di bortezomib o talidomide. Nel maggio 2011Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana – Serie Generale n. 118 del 23/05/2011 . l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) inserisce Bendamustina nella lista dei farmaci utilizzabili in regime di 648, consentendone l'utilizzo per:
Leucemia linfatica cronica (utilizzo in prima linea, in associazione, in pazienti non eleggibili a regimi contenenti fludarabina e nelle linee successive alla prima in monoterapia o in associazione) Linfoma non Hodgkin indolente (nelle linee successive alla prima in monoterapia o associazione) Linfoma di Hodgkin (in pazienti pretrattati con almeno due linee chemioterapiche)
Con la pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale del 21 ottobre 2011,Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana - Supplemento Ordinario n. 223 alla Gazzetta Ufficiale – Serie Generale n. 246 del 21/10/2011. AIFA recepisce le indicazioni europee di Bendamustina, e autorizza l'immissione in commercio del farmaco sul territorio italiano.
Il 29 gennaio 2014, l'AIFADETERMINA 22 gennaio 2014 AIFA. ha ampliato l'utilizzo della bendamustina in regime di 648/96 anche per il: Linfoma non Hodgkin indolente: in prima linea in associazione a rituximab Linfoma mantellare: in prima linea in associazione a rituximab, in pazienti > 65 anni
Come funziona Modelli preclinici hanno dimostrato che la bendamustina determina danno diretto al DNA e induce apoptosi anche in cellule resistenti ad altri agenti chemioterapici. (Leoni LM, 2008)
Utilizzo nei linfomi
Bendamustina, in monoterapia o associata a Rituximab, ha dimostrato una notevole efficacia nel trattamento dei linfomi indolenti e mantellari in ricaduta.Rummel M. et al., Bendamustine Plus Rituximab is Effective and has a Favorable Toxicity Profile in the Treatment of Mantle Cell and Low-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma. [Phase II, n=63, J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3383-3389.Robinson KS et al., Phase II Multicenter Study of Bendamustine Plus Rituximab in Patients with Relapsed Indolent B-Cell and Mantle Cell Non-Hodgkin's Lymphoma [n=66, J Clin Oncol. 2008 Sept 20;26(27):4473-9. Alcuni studiRummel M. et al., Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. The Lancet, 2013 Feb 19, doi: S0140-6736(12)61763-2. 10.1016/S0140-6736(12)61763-2.Flinn IW, van de Jagt RH, Kahl BS, et al. An open-label, randomized study of bendamustine and rituximab (BR) compared with rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone (R-CVP) or rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) in first-line treatment of patients with advanced indolent non-Hodgkin's lymphoma (NHL) or mantle cell lymphoma (MCL): The Bright Study. ASH 2012: 902.L'associazione bendamustina più rituximab in pazienti con linfoma non-Hodgkin .Linfoma non-Hodgkin. Bendamustina più rituximab meglio della terapia standard.Linfoma non-Hodgkin, bendamustina più rituximab raddoppia la PFS .Linfoma non-Hodgkin, terapia associata dà buoni risultati.Linfomi indolenti, bendamustina più sicura ed efficace della chemio. hanno inoltre evidenziato come la combinazione Bendamustina e Rituximab sia più efficace del regime standard di prima linea per i linfomi indolenti (R-CHOP) in termini di risposte al trattamento e di progressione libera da malattia (che raddoppia nei pazienti trattati con Bendamustina), con una significativa riduzione degli eventi avversi. A differenza del trattamento standard, Bendamustina non causa alopecia e comporta un minor rischio di infezioni. Bendamustina ha mostrato una buona attività nel trattamento dei linfomi di Hodgkin plurirecidivati o non responsivi ad altre terapie.Ghesquières H. et al., Clinical experience of bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: a retrospective analysis of the French compassionate use program in 28 patients., Leuk Lymphoma. 2013 Apr 19. Bendamustina è risultata efficace anche nel trattamento dei linfomi aggressiviVacirca et al. Bendamustine combined with Rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Ann Hematol. 2013 Aug 17.Weidmann E. et al, Bendamustine is effective in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma, Annals of Oncology 13: 1285-1289, 2002.Weidmann E. et al., Phase II study of bendamustine in combination with rituximab as first-line treatment in patients 80 years or older with aggressive diffuse large B-cell lymphomas, Annals of Oncology 22: 1839-1844, 2011.Ohmachi K et al., Multicenter Phase II Study of Bendamustine Plus Rituximab in Patients With Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2013 May 6.Horn J. Et al., Treatment option of bendamustine in combination with rituximab in elderly and frail patients with aggressive B non-Hodgkin lymphoma: rational, efficacy and tolerance, Ann Hematol 2012.La bendamustina in combinazione con il rituximab è efficace nella terapia di prima linea dei linfomi aggressivi a cellule B . e dei linfomi TDamaj G et al., Single agent bendamustine in relapsed or regractory T-cell lymphoma: results of a multi center, phase II study, “The BENTLY Trial” of the French GOELAMS Group., J Clin Oncol. 2013 Jan 1;31(1):104-10.Zaja F. et al., Bendamustien salvage therapy for T cell neoplasms, Ann Hematol. 2013 Apr 17. in ricaduta o refrattari.
Utilizzo nella leucemia linfatica cronica
Bendamustina, in monoterapia o associata a Rituximab, è risultata efficace nel trattamento della leucemia linfatica cronica, sia come terapia di prima lineaFischer K et al., Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German CLL Study Group, J Clin Oncol 30, 2012 .Leblond V. et al., Rituximab in combination with bendamustine or clorambucil for treating patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: interim results of a phase IIIb study (MaBLe), ASH 2012: 2744. che nei pazienti ricaduti o refrattari ai precedenti trattamentiFischer K. Et al., Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial oft he German CLL Study Group, Journal of Clinical Oncology, Volume 29, September 10 2011.Cortelezzi A. et al., Bendamustine in combination with Ofatumumab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: a GIMEMA Multicenter Phase II Trial. Leukemia. 2013 Nov 13. risultando più efficace e di pari tollerabilità al clorambucil.Knauf WU. Et al., Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia, Journal of Clinical Oncology Volume 27 Number 26 September 10 2009.Knauf WU. Et al., Bendamustine compared to clorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: updated results of a randomized phase III trial, BJH 2012 doi: 10.111/bjh.12000.
Uno studio di fase III sta inoltre confrontando il trattamento Bendamustina associato a Rituximab (BR) con il trattamento standard di prima linea FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab). Risultati preliminari indicano che il tasso di risposta globale è invariato nei due bracci dello studio; gli effetti collaterali severi alla chemioterapia sono stati però molto più frequenti nei pazienti trattati con FCR che con BR.Eichhorst B et al. Chemoimmunotherapy With Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Bendamustine and Rituximab (BR) In Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results Of a Planned Interim Analysis Of The CLL10 Trial, An International, Randomized Study Of The German CLL. ASH 2013 Abstract 526 .
Utilizzo nel mieloma multiplo